Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Brynzolamid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania brynzolamidu

Brynzolamid, substancja czynna zawarta w produktach leczniczych takich jak Brinzolamide Accord, Brinzolamide Genoptim i Optilamid (10 mg/ml, krople do oczu, zawiesina), została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej bezpieczeństwa. Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²³

Toksyczny wpływ na rozwój płodów

Przeprowadzono szczegółowe badania toksycznego wpływu brynzolamidu na rozwój płodów u różnych gatunków zwierząt, ze szczególnym uwzględnieniem królików i szczurów. Wyniki tych badań dostarczyły cennych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania brynzolamidu w okresie ciąży.

Badania na królikach

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój królików, którym podawano doustnie brynzolamid w dawkach do 6 mg/kg masy ciała na dobę (co stanowi dawkę 125 razy większą od zalecanej dawki stosowanej u ludzi w okulistyce), nie zaobserwowano żadnego wpływu na rozwój płodów. Warto podkreślić, że taki brak wpływu na płody wystąpił pomimo znaczącej toksyczności obserwowanej u matek.⁴⁵⁶

Badania na szczurach

W podobnych badaniach prowadzonych na szczurach wyniki były nieco odmienne. Zaobserwowano niewielkie zmniejszenie kostnienia czaszki i mostka u płodów samic, którym podawano brynzolamid w dawce 18 mg/kg masy ciała na dobę (375 razy większej od zalecanej dawki stosowanej u ludzi w okulistyce). Co istotne, efektu tego nie odnotowano przy mniejszej dawce wynoszącej 6 mg/kg masy ciała na dobę.⁷⁸⁹

Należy zauważyć, że opisane powyżej zmiany występowały przy podawaniu brynzolamidu w dawkach, które powodowały kwasicę metaboliczną u matek oraz zmniejszenie przyrostu ich masy ciała, a także zmniejszenie masy ciała płodów.¹⁰¹¹¹²

Wpływ na masę ciała płodów

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie masy ciała płodów u potomstwa samic szczurów, którym podawano brynzolamid doustnie. Nasilenie tego efektu zmieniało się w zależności od zastosowanej dawki:

• Przy dawce 2 mg/kg masy ciała na dobę – niewielkie zmniejszenie masy ciała płodów (około 5-6%)¹³¹⁴¹⁵
• Przy dawce 18 mg/kg masy ciała na dobę – znaczące zmniejszenie masy ciała płodów (do niemal 14%)¹⁶¹⁷¹⁸

Wpływ w okresie laktacji

W badaniach oceniających wpływ brynzolamidu w okresie laktacji ustalono, że dawką graniczną, przy której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych u potomstwa, było 5 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁹²⁰²¹ Ta wartość stanowi poziom bezpieczeństwa dla oceny potencjalnego ryzyka związanego z ekspozycją na brynzolamid poprzez mleko matki.

Porównanie dawek toksycznych z dawkami terapeutycznymi

Analizując powyższe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania brynzolamidu, należy zwrócić uwagę na znaczną różnicę między dawkami powodującymi działania toksyczne w badaniach na zwierzętach a dawkami stosowanymi terapeutycznie u ludzi:

Powyższa tabela wyraźnie pokazuje, że efekty toksyczne brynzolamidu obserwowano dopiero przy dawkach wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi w leczeniu okulistycznym. Ten duży margines bezpieczeństwa stanowi istotny aspekt w ocenie profilu bezpieczeństwa brynzolamidu stosowanego w kroplach do oczu.²²²³²⁴

Mechanizmy toksyczności

Na podstawie przeprowadzonych badań przedklinicznych można wnioskować, że obserwowane działania toksyczne brynzolamidu związane są z jego wpływem na równowagę kwasowo-zasadową organizmu. Wysokie dawki brynzolamidu, jako inhibitora anhydrazy węglanowej, mogą powodować kwasicę metaboliczną, która prowadzi do zaburzeń w prawidłowym przyroście masy ciała matek oraz rozwoju płodów. Efekty te były zależne od dawki i obejmowały zmniejszenie kostnienia struktur kostnych oraz redukcję masy ciała płodów.²⁵²⁶²⁷