Właściwości farmakokinetyczne
Brynzolamid

Właściwości farmakokinetyczne brynzolamidu

Brynzolamid jest substancją aktywną stosowaną w postaci kropli do oczu zawierających 10 mg/ml substancji w formie zawiesiny. Substancja ta charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej zachowanie w organizmie po podaniu miejscowym do oka. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych brynzolamidu w oparciu o dostępne dane kliniczne.^{1 2 3}

Wchłanianie brynzolamidu

Po miejscowym podaniu do oka w postaci kropli, brynzolamid wchłania się do krążenia ogólnoustrojowego. Mimo że preparat podawany jest miejscowo, substancja aktywna przenika przez rogówkę i inne struktury oka, ostatecznie docierając do krwiobiegu.^{4 5 6}

Dystrybucja brynzolamidu

Charakterystyczną cechą brynzolamidu jest jego wysokie powinowactwo do anhydrazy węglanowej II (CA-II), co powoduje, że substancja ta w znacznym stopniu przenika do erytrocytów. Dzięki temu powinowactwu brynzolamid wykazuje długi okres półtrwania w pełnej krwi, który wynosi średnio około 24 tygodnie. Ta właściwość jest kluczowa dla zrozumienia dystrybucji leku w organizmie.^{7 8 9}

Wiązanie brynzolamidu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 60%. Ten fakt ma znaczenie dla zrozumienia zachowania się substancji w różnych kompartmentach organizmu.^{10 11 12}

Stężenia brynzolamidu w osoczu są niskie i zwykle pozostają poniżej granicy oznaczalności (<7,5 ng/ml), co jest konsekwencją znacznego przechodzenia substancji do erytrocytów.<sup data-drug="Brinzolamide Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stężenia w osoczu zarówno brynzolamidu, jak i N-dezetylobrynzolamidu są niskie i na ogół pozostają poniżej granicy oznaczalności (13 <sup data-drug="Brinzolamide Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stężenia brynzolamidu i N-dezetylobrynzolamidu w osoczu są niskie i na ogół pozostają poniżej granicy oznaczalności (14 <sup data-drug="Optilamid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stężenia w osoczu zarówno brynzolamidu, jak i N-dezetylobrynzolamidu są niskie i na ogół pozostają poniżej granicy oznaczalności (15

Metabolizm brynzolamidu

U człowieka brynzolamid metabolizowany jest głównie do N-dezetylobrynzolamidu. Ten metabolit również wykazuje powinowactwo do anhydrazy węglanowej i gromadzi się w erytrocytach. W obecności brynzolamidu metabolit ten wiąże się głównie z anhydrazą węglanową typu I (CA-I), podczas gdy sam brynzolamid wykazuje wyższe powinowactwo do CA-II.^{16 17 18}

Podobnie jak w przypadku substancji macierzystej, stężenia N-dezetylobrynzolamidu w osoczu są niskie i zazwyczaj pozostają poniżej granicy oznaczalności (<7,5 ng/ml).<sup data-drug="Brinzolamide Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stężenia w osoczu zarówno brynzolamidu, jak i N-dezetylobrynzolamidu są niskie i na ogół pozostają poniżej granicy oznaczalności (19 <sup data-drug="Brinzolamide Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stężenia brynzolamidu i N-dezetylobrynzolamidu w osoczu są niskie i na ogół pozostają poniżej granicy oznaczalności (20 <sup data-drug="Optilamid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stężenia w osoczu zarówno brynzolamidu, jak i N-dezetylobrynzolamidu są niskie i na ogół pozostają poniżej granicy oznaczalności (21

Eliminacja brynzolamidu

Brynzolamid jest eliminowany głównie poprzez wydzielanie nerkowe, które odpowiada za około 60% eliminacji substancji. Pozostała część jest metabolizowana, a około 20% dawki pojawia się w moczu w postaci metabolitów.^{22 23 24}

Głównymi składnikami wykrywanymi w moczu są brynzolamid i N-dezetylobrynzolamid. Metabolity N-demetoksypropylowe i O-demetylowe występują jedynie w śladowych stężeniach, poniżej 1% dawki.²⁵ <sup data-drug="Brinzolamide Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Głównymi związkami stwierdzanymi w moczu są brynzolamid i N-dezetylobrynzolamid a metabolity N-demetoksypropylowy i O-demetylowy znajdują się w śladowych ilościach (26 <sup data-drug="Optilamid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Głównymi składnikami obecnymi w moczu są brynzolamid i N-dezetylobrynzolamid, razem ze śladowymi stężeniami metabolitów N-demetoksypropylowych i O-demetylowych (27

Szczegółowe badania farmakokinetyczne brynzolamidu

Kinetyka u zdrowych ochotników

W celu szczegółowego zbadania właściwości farmakokinetycznych brynzolamidu przeprowadzono badanie z użyciem postaci doustnej leku. Zdrowym ochotnikom podawano kapsułki zawierające 1 mg brynzolamidu dwa razy na dobę przez okres do 32 tygodni. W trakcie badania monitorowano aktywność anhydrazy węglanowej w erytrocytach, co pozwoliło oszacować stopień ogólnoustrojowego zahamowania aktywności tego enzymu.^{28 29 30}

Wyniki badania wykazały, że wysycenie anhydrazy węglanowej typu II (CA-II) w erytrocytach brynzolamidem następowało stosunkowo szybko, bo już w ciągu 4 tygodni, osiągając stężenia około 20 μM. Z kolei metabolit N-dezetylobrynzolamid gromadził się w erytrocytach znacznie wolniej, osiągając stan stacjonarny dopiero po 20-28 tygodniach, przy stężeniach wahających się od 6 do 30 μM.^{31 32 33}

W stanie stacjonarnym zahamowanie całkowitej aktywności anhydrazy węglanowej w erytrocytach wynosiło około 70-75%, co świadczy o silnym działaniu inhibicyjnym brynzolamidu i jego metabolitu na ten enzym.^{34 35 36}

Kinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono również badania farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Pacjenci ci otrzymywali doustnie 1 mg brynzolamidu dwa razy na dobę przez okres do 54 tygodni.^{37 38 39}

U tych pacjentów stężenia brynzolamidu w erytrocytach w 4. tygodniu przyjmowania leku mieściły się w zakresie od 20 do 40 μM, a więc były nieco wyższe niż u osób zdrowych. W stanie stacjonarnym stężenia brynzolamidu i jego metabolitu N-dezetylobrynzolamidu w erytrocytach wynosiły odpowiednio od 22,0 do 46,1 μM i od 17,1 do 88,6 μM.^{40 41 42}

Interesującym odkryciem było to, że wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny zwiększały się stężenia N-dezetylobrynzolamidu w erytrocytach i obniżała się całkowita aktywność anhydrazy węglanowej, natomiast stężenia brynzolamidu i aktywność CA-II pozostawały na niezmienionym poziomie. U pacjentów z najbardziej zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek zahamowanie całkowitej aktywności anhydrazy węglanowej było silniejsze, choć utrzymywało się poniżej 90% wartości w stanie stacjonarnym.^{43 44 45}

Porównanie podania miejscowego i doustnego

W badaniu dotyczącym miejscowego podawania brynzolamidu do oka wykazano, że stężenia substancji oznaczane w erytrocytach w stanie stacjonarnym były podobne do stężeń uzyskiwanych w badaniu po podaniu doustnym. Jednakże stężenia metabolitu N-dezetylobrynzolamidu były mniejsze przy podaniu miejscowym.^{46 47 48}

Aktywność anhydrazy węglanowej po miejscowym podaniu brynzolamidu wynosiła w przybliżeniu 40-70% aktywności mierzonej przed rozpoczęciem podawania leku, co świadczy o istotnym, choć nie maksymalnym, zahamowaniu enzymu.^{49 50 51}

Kluczowe parametry farmakokinetyczne brynzolamidu

Na podstawie przedstawionych danych można wyróżnić następujące kluczowe parametry farmakokinetyczne brynzolamidu:

• Wchłanianie do krążenia ogólnoustrojowego po podaniu miejscowym do oka
• Wysokie powinowactwo do anhydrazy węglanowej II (CA-II) w erytrocytach
• Długi okres półtrwania w pełnej krwi (średnio około 24 tygodnie)
• Niskie stężenia w osoczu (<7,5 ng/ml)
• Umiarkowane wiązanie z białkami osocza (około 60%)
• Metabolizm do N-dezetylobrynzolamidu, który wykazuje powinowactwo głównie do CA-I
• Eliminacja głównie przez nerki (około 60% dawki)
• Około 20% dawki wydalane w postaci metabolitów

<sup data-drug="Brinzolamide Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu miejscowym do oka, brynzolamid wchłania się do krążenia układowego. […] Ze względu na swoje duże powinowactwo do CA-II, brynzolamid w znacznym stopniu przechodzi do krwinek czerwonych i wykazuje długi okres półtrwania we krwi pełnej (średnio około 24 tygodni). […] Stężenia w osoczu zarówno brynzolamidu, jak i N-dezetylobrynzolamidu są niskie i na ogół pozostają poniżej granicy oznaczalności (52 <sup data-drug="Brinzolamide Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu miejscowym do oka brynzolamid wchłania się do krążenia ogólnoustrojowego. Ze względu na duże powinowactwo do CA-II brynzolamid w znacznym stopniu przenika do erytrocytów i wykazuje długi okres półtrwania w pełnej krwi (średnio około 24 tygodnie). […] Stężenia brynzolamidu i N-dezetylobrynzolamidu w osoczu są niskie i na ogół pozostają poniżej granicy oznaczalności (53 <sup data-drug="Optilamid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu miejscowym do oka, brynzolamid wchłania się do krążenia układowego. Ze względu na swoje duże powinowactwo do CA-II, brynzolamid w znacznym stopniu przechodzi do krwinek czerwonych i wykazuje długi okres półtrwania we krwi pełnej (średnio około 24 tygodni). […] Stężenia w osoczu zarówno brynzolamidu, jak i N-dezetylobrynzolamidu są niskie i na ogół pozostają poniżej granicy oznaczalności (54

Dynamika stężeń w erytrocytach

Powyższa tabela przedstawia kluczowe parametry farmakokinetyczne brynzolamidu, z uwzględnieniem różnic pomiędzy zdrowymi ochotnikami a pacjentami z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.^{55 56 57}

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę brynzolamidu

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) wykazały istotne różnice w porównaniu do zdrowych ochotników. U tych pacjentów obserwowano:

• Wyższe stężenia brynzolamidu w erytrocytach w 4. tygodniu przyjmowania leku (20-40 μM vs około 20 μM u zdrowych)
• Znacznie wyższe stężenia metabolitu N-dezetylobrynzolamidu w stanie stacjonarnym (17,1-88,6 μM vs 6-30 μM u zdrowych)
• Silniejsze zahamowanie całkowitej aktywności anhydrazy węglanowej
• Zwiększenie stężenia N-dezetylobrynzolamidu wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny
• Brak zmian w stężeniu brynzolamidu i aktywności CA-II mimo pogorszenia funkcji nerek

^{58 59 60}

Powyższe dane wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitu N-dezetylobrynzolamidu, co prowadzi do silniejszego zahamowania całkowitej aktywności anhydrazy węglanowej. Jest to istotna obserwacja kliniczna, którą należy uwzględnić przy stosowaniu brynzolamidu u pacjentów z chorobami nerek.