Właściwości farmakokinetyczne
Brymonidyna

Charakterystyka ogólna farmakokinetyki brymonidyny

Brymonidyna jest substancją aktywną stosowaną w postaci winianu brymonidyny w kroplach do oczu o różnych stężeniach. Farmakokinetyka tej substancji charakteryzuje się specyficznymi właściwościami, które determinują jej działanie terapeutyczne i profil bezpieczeństwa.^{1 2}

Wchłanianie i parametry farmakokinetyczne

Po miejscowym podaniu do oka roztworu 0,2% brymonidyny winianu dwa razy na dobę przez 10 dni, obserwowano niskie stężenia brymonidyny w osoczu, gdzie średnie maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło 0,06 ng/ml.^{1 3 4}

Po wielokrotnym podawaniu brymonidyny (2 razy na dobę przez 10 dni) odnotowano niewielką kumulację substancji we krwi. Pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie 12 godzin w stanie stacjonarnym (AUC0-12h) wynosiło 0,31 ng·h/ml, w porównaniu do 0,23 ng·h/ml po podaniu pierwszej dawki.^{1 2 5}

W przypadku brymonidyny średni pozorny okres półtrwania w krążeniu ogólnoustrojowym po miejscowym podaniu do oka u człowieka wynosi około 3 godziny.^{1 2 5}

Dystrybucja i wiązanie z białkami

Po miejscowym podaniu brymonidyna wiąże się z białkami osocza w około 29%.^{1 2 6}

Brymonidyna charakteryzuje się zdolnością wiązania z melaniną w tkankach oka, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wiązanie to ma charakter odwracalny.^{1 3 6}

Po dwóch tygodniach miejscowego stosowania brymonidyny, stężenie substancji w strukturach oka takich jak tęczówka, ciało rzęskowe oraz naczyniówka-siatkówka były 3 do 17 razy wyższe niż po podaniu pojedynczej dawki.^{1 2 5}

Co istotne, zjawisko kumulacji brymonidyny nie występuje w przypadku braku melaniny w tkankach oka.^{1 2 5}

Znaczenie kliniczne wiązania brymonidyny z melaniną nie zostało w pełni wyjaśnione. Warto jednak podkreślić, że podczas badań biomikroskopowych oczu pacjentów leczonych brymonidyną przez okres do jednego roku, nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych związanych z tym zjawiskiem.^{1 2 6}

Podobnie w badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych na małpach, którym podawano brymonidynę w dawkach około czterokrotnie większych niż zalecane u ludzi przez okres jednego roku, nie zaobserwowano znaczącego działania toksycznego na oczy.^{1 2 4}

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu doustnym brymonidyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego i szybko eliminowana z organizmu.^{1 2 5}

Większość podanej dawki brymonidyny (około 75%) jest wydalana w postaci metabolitów w moczu w ciągu pięciu dni od podania.^{1 2 3}

W moczu nie wykryto niezmienionej brymonidyny, co wskazuje na jej całkowity metabolizm przed wydaleniem.^{1 2 5}

Badania in vitro wykonane na zwierzętach i hodowlach komórkowych ludzkiej wątroby wskazują, że metabolizm brymonidyny jest w dużym stopniu zależny od oksydazy aldehydowej i cytochromu P450.^{1 2 5}

Z powyższych danych wynika, że główną drogą eliminacji brymonidyny z krążenia ogólnoustrojowego jest metabolizm wątrobowy.^{1 2 5}

Profil kinetyczny i liniowość

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po miejscowym podaniu brymonidyny w różnych stężeniach (0,08%, 0,2% lub 0,5%) nie obserwuje się dużych odchyleń od proporcjonalności wobec dawki dla parametrów Cmax i AUC w osoczu.^{1 2 5}

Charakterystyka farmakokinetyczna u wybranych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki brymonidyny u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub więcej) wykazały, że parametry takie jak Cmax, AUC oraz okres półtrwania po pojedynczej dawce są podobne do wartości obserwowanych u młodszych pacjentów.^{1 2 6}

Dane z trzech miesięcy badań klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku potwierdzają, że ogólnoustrojowe narażenie na brymonidynę w tej grupie wiekowej było bardzo małe.^{1 2 6}

Farmakokinetyka brymonidyny w produktach złożonych

W przypadku produktu złożonego Combigan, zawierającego brymonidynę i tymolol, przeprowadzono skrzyżowane badanie z udziałem osób zdrowych, porównujące stosowanie brymonidyny i tymololu w monoterapii oraz w preparacie złożonym.⁷

Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pod względem AUC pomiędzy brymonidyną stosowaną w monoterapii a brymonidyną wchodzącą w skład produktu złożonego Combigan. Średnie stężenia maksymalne (Cmax) brymonidyny w osoczu krwi po podaniu produktu Combigan wynosiły 0,0327 ng/ml.⁷

Farmakokinetyka brymonidyny o niższym stężeniu

W przypadku produktu Lumobry zawierającego niższe stężenie brymonidyny (0,25 mg/ml) wykazano, że po miejscowym podaniu do oczu ekspozycja ogólnoustrojowa była minimalna. W badaniu u 14 zdrowych ochotników stężenie było poniżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ, tj. < 0,0250 ng/ml) u wszystkich uczestników z wyjątkiem jednego, u którego wykazano Cmax równe 0,0253 ng/ml.<sup data-drug="Lumobry" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu miejscowym do oczu produktu leczniczego Lumobry 0,25 mg/mL, krople do oczu, u 14 zdrowych ochotników, ekspozycja ogólnoustrojowa była poniżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ, tj. 8

Po podaniu do oka wchłanianie wewnątrzgałkowe brymonidyny jest szybkie. W badaniach na królikach po jednorazowym miejscowym podaniu 0,5% brymonidyny, mierzalne poziomy substancji były obserwowane we wszystkich ocenianych tkankach oka (spojówka, rogówka, ciecz wodnista, tęczówka, ciało rzęskowe i soczewka) już po 10 minutach od podania.⁸

U ludzi, średnie stężenia brymonidyny w próbkach cieczy wodnistej uzyskane po około 1 godzinie po podaniu pojedynczej kropli o objętości 30 μl 0,1% lub 0,15% brymonidyny wynosiły odpowiednio 59,4 ng/ml lub 95,5 ng/ml.⁸