Właściwości farmakodynamiczne
Brymonidyna

Właściwości farmakodynamiczne brymonidyny

Brymonidyna, występująca w produktach leczniczych w postaci winianu brymonidyny, to substancja należąca do grupy farmakoterapeutycznej: sympatykomimetyki stosowane w leczeniu jaskry (kod ATC: S01EA05). Jest ona stosowana głównie w postaci kropli do oczu w leczeniu podwyższonego ciśnienia śródgałkowego.^{1 2 3}

Selektywność receptorowa brymonidyny

Główną cechą charakterystyczną brymonidyny jest jej wysoka selektywność wobec receptorów α2-adrenergicznych. Powinowactwo brymonidyny do receptorów α2-adrenergicznych jest 1000 razy większe w porównaniu z powinowactwem do receptorów α1-adrenergicznych.^{4 5 6}

Dzięki tej wysokiej selektywności receptorowej, brymonidyna wykazuje istotne korzyści kliniczne – nie powoduje rozszerzenia źrenic ani skurczu naczyń włosowatych przeszczepów ksenogenicznych siatkówki ludzkiej.^{7 8 9}

Lokalizacja receptorów α2-adrenergicznych w oku

Receptory α2-adrenergiczne, na które działa brymonidyna, są zlokalizowane zarówno presynaptycznie jak i postsynaptycznie w tkankach naczyniowych oka. Presynaptyczne α2-adrenoceptory odpowiadają za występowanie mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego; aktywacja tych receptorów hamuje uwalnianie noradrenaliny. Natomiast aktywacja postsynaptycznych α2-adrenoceptorów zmniejsza wewnątrzkomórkowy poziom cAMP, prowadząc do efektów specyficznych dla tkanek, w tym efektów wazoaktywnych.¹⁰

Badania wykazały, że brymonidyna działa zarówno na presynaptyczne jak i postsynaptyczne α2-adrenoceptory w ciele rzęskowym wpływając na ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zwężenie naczyń wywołane pobudzeniem α2-adrenoceptorów wydaje się występować głównie po stronie żylnej łożyska naczyniowego.¹¹

Ponadto, receptory α2-adrenergiczne zostały zidentyfikowane w próbkach pobranych metodą biopsji z ludzkiej spojówki; ich pobudzenie powoduje zwężenie naczyń krwionośnych, co zmniejsza przekrwienie spojówki.¹²

Mechanizm działania brymonidyny

Brymonidyna wykazuje podwójny mechanizm działania, który został potwierdzony w badaniach fluorofotometrycznych zarówno na zwierzętach, jak i u ludzi.^{13 14 15}

Obniżanie ciśnienia śródgałkowego

Mechanizm działania brymonidyny w obniżaniu ciśnienia śródgałkowego polega na:

• Zmniejszeniu wytwarzania cieczy wodnistej
• Zwiększeniu odpływu cieczy wodnistej drogą naczyniówkowo-twardówkową

^{16 17 18}

Pobudzenie receptorów α2-adrenergicznych w oku reguluje ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez wpływ na uwalnianie neuroprzekaźników i zwężenie naczyń krwionośnych w ciele rzęskowym oraz zwiększenie odpływu z twardówki i błony naczyniowej oka.¹⁹

Działanie na przekrwienie spojówek

Brymonidyna w niższych stężeniach (0,25 mg/mL) jest również stosowana do zmniejszania przekrwienia spojówek. W tym przypadku jej działanie polega na zwężeniu naczyń krwionośnych spojówki poprzez pobudzenie α2-adrenoceptorów. Działanie to charakteryzuje się szybkim początkiem, prowadząc do zmniejszenia przekrwienia spojówek w ciągu jednej minuty, a efekt może utrzymywać się do 8 godzin.²⁰

Efekty kliniczne brymonidyny

Obniżenie ciśnienia śródgałkowego

Brymonidyna wykazuje szybki początek działania hipotensyjnego, przy czym maksymalne obniżenie ciśnienia śródgałkowego obserwuje się po 2 godzinach od momentu podania.^{21 22 23}

W długoterminowych badaniach klinicznych (trwających rok) wykazano, że brymonidyna obniża ciśnienie śródgałkowe średnio o 4-6 mmHg.^{24 25 26}

Bezpieczeństwo układowe

Ważną cechą brymonidyny jest jej minimalny wpływ na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy przy miejscowym podaniu do worka spojówkowego.^{27 28 29}

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brymonidyny u pacjentów z astmą oskrzelową, jednak dostępne informacje sugerują, że w tej grupie pacjentów nie występują nasilone działania niepożądane.^{30 31 32}

Zmniejszenie przekrwienia spojówek

W przypadku stosowania brymonidyny w niższym stężeniu (0,25 mg/mL) do leczenia przekrwienia spojówek, badania kliniczne wykazały skuteczność przewyższającą placebo. W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób z izolowanym przekrwieniem bez choroby podstawowej, średnia zmiana w skali zaczerwienienia oczu wynosiła -1,36 punktu u osób przyjmujących brymonidynę i -0,24 u osób przyjmujących nośnik, mierzona od 5 minut po podaniu do 240 minut po podaniu.³³

Skuteczność brymonidyny w terapii skojarzonej

Połączenie z beta-adrenolitykami

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność brymonidyny stosowanej w skojarzeniu z miejscowymi beta-adrenolitykami w leczeniu jaskry.^{34 35 36}

Przykładem takiego połączenia jest produkt leczniczy Combigan, zawierający winian brymonidyny (2 mg/ml) oraz maleinian tymololu (6,8 mg/ml), którego skuteczność została potwierdzona w badaniach klinicznych. Mechanizmy działania obu substancji uzupełniają się wzajemnie:³⁷

• Winian brymonidyny – jako agonista receptora α2-adrenergicznego zmniejsza ciśnienie śródgałkowe przez nasilenie odpływu cieczy wodnistej drogą naczyniówkowo-twardówkową oraz zmniejszenie jej wytwarzania
• Tymolol – jako niewybiórczy antagonista receptorów β1 i β2-adrenergicznych obniża ciśnienie śródgałkowe poprzez zmniejszenie wytwarzania cieczy wodnistej

³⁸

W badaniach klinicznych, lek Combigan powodował klinicznie istotne dodatkowe obniżenie średniego ciśnienia śródgałkowego w ciągu dnia w porównaniu z tymololem (podawanym dwa razy na dobę) oraz brymonidyną (stosowaną dwa razy na dobę lub trzy razy na dobę) w monoterapii.³⁹

W badaniu z udziałem pacjentów, u których ciśnienie śródgałkowe nie było wystarczająco wyrównane po okresie wstępnym, trwającym 3 tygodnie, w którym stosowano monoterapię, uzyskano dalsze obniżenie średniego ciśnienia śródgałkowego w ciągu dnia o 4,5, 3,3 oraz 3,5 mm Hg – przy stosowaniu przez 3 miesiące odpowiednio leku Combigan (dwa razy na dobę), tymololu (dwa razy na dobę) lub brymonidyny (dwa razy na dobę).⁴⁰

Połączenie z analogami prostaglandyn

Krótkoterminowe badania kliniczne wskazują również, że brymonidyna wykazuje istotny klinicznie efekt terapeutyczny w połączeniu z analogami prostaglandyn:^{41 42 43}

• Z trawoprostem – w badaniach trwających 6 tygodni
• Z latanoprostem – w badaniach trwających 3 miesiące

^{44 45 46}

Trwałość efektu terapeutycznego

W badaniach z podwójnie ślepą próbą wykazano, że działanie brymonidyny w postaci obniżenia ciśnienia śródgałkowego utrzymywało się w długoterminowej obserwacji do 12 miesięcy.⁴⁷

Obniżenie ciśnienia śródgałkowego w długotrwałym stosowaniu brymonidyny (w badaniach trwających rok) potwierdza skuteczność terapeutyczną tej substancji w przewlekłym leczeniu jaskry i nadciśnienia ocznego.^{48 49 50}