Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bimatoprost

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie bimatoprostu

Bimatoprost to substancja czynna szeroko stosowana w okulistyce, głównie w leczeniu jaskry oraz nadciśnienia ocznego. Badania przedkliniczne nad bezpieczeństwem stosowania bimatoprostu dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tej substancji, co pozwoliło na ocenę potencjalnego ryzyka związanego z jej stosowaniem u ludzi.^{1 2}

Badania toksyczności

W badaniach nieklinicznych skutki obserwowano jedynie w przypadkach narażenia, które przekraczały w znaczącym stopniu maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.^{3 4}

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano z badań przeprowadzonych na małpach, którym podawano bimatoprost bezpośrednio do worka spojówkowego przez okres 1 roku. Obserwowano następujące efekty:⁵

• Zwiększoną pigmentację tęczówki przy stężeniu ≥0,3 mg/ml
• Odwracalne, zależne od dawki zmiany w tkankach wokół oka charakteryzujące się wyraźną górną i/lub dolną bruzdą
• Poszerzenie szpary powiekowej

⁶

Warto podkreślić, że nasilenie pigmentacji tęczówki najprawdopodobniej jest spowodowane zwiększoną stymulacją wytwarzania melaniny w melanocytach, a nie wzrostem liczby melanocytów.^{7 8}

Co istotne, w badaniach nie zaobserwowano żadnych czynnościowych ani mikroskopowych zmian mających związek z działaniem bimatoprostu na tkanki wokół oka.^{9 10} Mechanizm działania powodujący te zmiany w tkankach wokół oka pozostaje nieznany.¹¹

Badania genotoksyczności i potencjału rakotwórczego

Szereg badań in vitro i in vivo wykazał, że bimatoprost nie wykazuje działania mutagennego ani rakotwórczego.^{12 13 14}

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniono występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁵

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu bimatoprostu na rozród i rozwój potomstwa. Zebrane dane wskazują na następujące zależności:

Wpływ na płodność

Bimatoprost nie upośledza płodności u szczurów przy zastosowaniu dawek do 0,6 mg/kg masy ciała/dobę, co stanowi poziom narażenia co najmniej 103-krotnie wyższy od zalecanej dawki dla ludzi.^{16 17}

Wpływ na rozwój zarodków i płodów

W badaniach dotyczących rozwoju zarodków lub płodów zaobserwowano:¹⁸

• U myszy i szczurów wystąpiły poronienia przy poziomach narażenia ogólnoustrojowego odpowiednio 33 do 97 razy wyższych od tych, które są osiągane u ludzi po podaniu do worka spojówkowego¹⁹
• Nie obserwowano wpływu na rozwój płodów przy dawkach, które były odpowiednio przynajmniej 860-krotnie lub 1700-krotnie wyższe niż dawka stosowana u ludzi²⁰

Dawki te powodowały ogólnoustrojową ekspozycję odpowiednio co najmniej 33 lub 97 razy wyższą niż zamierzona ekspozycja u ludzi.²¹

Wpływ na rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniach około- i pourodzeniowych na szczurach zaobserwowano, że toksyczne działanie na organizm matki powodowało:²²

• Skrócenie czasu trwania ciąży
• Obumarcie płodu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Efekty te obserwowano przy dawkach ≥0,3 mg/kg masy ciała/dobę, co odpowiada dawkom co najmniej 41-krotnie wyższym od zalecanych dawek dla ludzi.²³

Co istotne, mimo obserwowanych zmian w okresie prenatalnym i pourodzeniowym, nie stwierdzono wpływu na funkcje neurobehawioralne potomstwa.^{24 25}

Dane farmakokinetyczne w badaniach przedklinicznych

W przypadku produktu leczniczego Elymbus (bimatoprost w postaci żelu do oczu) przeprowadzono dodatkowe badania farmakokinetyczne na zwierzętach, które wykazały:²⁶

• Maksymalne stężenie kwasu bimatoprostowego (głównego czynnego metabolitu) osiągnięto po 1 godzinie od podania produktu, zarówno w cieczy wodnistej, jak i ciałku rzęskowym tęczówki
• Na podstawie skumulowanej zawartości bimatoprostu i bimatoprostu w postaci wolnego kwasu zaobserwowano:
  • Wartość Cmax produktu Elymbus odpowiadała 3,3 i 4-krotności bimatoprostu w postaci kropli do oczu 0,1 mg/ml w cieczy wodnistej i ciałku rzęskowym tęczówki
  • Wartość AUC0,5-12h produktu Elymbus była równa 2,7 i 3,6-krotności wartości AUC0,5-12h bimatoprostu w postaci kropli do oczu 0,1 mg/ml (postać zawierająca konserwanty) odpowiednio w cieczy wodnistej i ciałku rzęskowym tęczówki

²⁷

Badania preparatów złożonych zawierających bimatoprost

W przypadku preparatów złożonych zawierających bimatoprost i tymolol (np. Bimaroz Duo, Vizimaco), przeprowadzono badania toksyczności okulistycznej po wielokrotnym podaniu, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.^{28 29}

Profil bezpieczeństwa ogólnoustrojowego i okulistycznego poszczególnych składników tych leków jest dobrze określony.³⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bimatoprostu wskazują na względnie korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Najważniejsze wnioski z badań przedklinicznych to:

• Efekty toksyczne obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne dawki stosowane u ludzi
• Główne działania niepożądane dotyczyły zmian w obrębie oka (pigmentacja tęczówki, zmiany w tkankach okołogałkowych)
• Brak działania mutagennego i rakotwórczego
• Brak wpływu na płodność
• Wpływ na rozwój płodowy i postnatalny obserwowano tylko przy dawkach wielokrotnie wyższych niż stosowane u ludzi
• Preparaty złożone zawierające bimatoprost i tymolol wykazują akceptowalny profil bezpieczeństwa przedklinicznego

^{31 32 33}

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie bimatoprostu wskazują, że substancja ta może być stosowana w praktyce klinicznej z zachowaniem odpowiednich środków ostrożności, a potencjalne działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach występują przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.