Właściwości farmakokinetyczne
Bimatoprost

Właściwości farmakokinetyczne bimatoprostu – wprowadzenie

Bimatoprost jest substancją czynną szeroko stosowaną w okulistyce, występującą w produktach leczniczych w różnych stężeniach (0,1 mg/ml, 0,3 mg/ml) oraz postaciach (krople, żel), samodzielnie lub w połączeniu z innymi substancjami, jak tymolol. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie bimatoprostu

Bimatoprost charakteryzuje się dobrą przenikalnością przez struktury oka, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro na ludzkiej rogówce i twardówce. Po miejscowym podaniu do oka u dorosłych, ekspozycja ogólnoustrojowa na bimatoprost jest bardzo niska i nie ulega akumulacji w czasie.²

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że po podaniu jednej kropli roztworu bimatoprostu o stężeniu 0,3 mg/ml do obu oczu raz na dobę przez dwa tygodnie, substancja osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 10 minut od podania. Następnie stężenie to szybko spada poniżej dolnej granicy wykrywalności (0,025 ng/ml) w ciągu 1,5 godziny od aplikacji.³

Analizując parametry farmakokinetyczne, średnie wartości Cmax (maksymalne stężenie) oraz AUC0-24h (pole pod krzywą stężenia w czasie 24 godzin) były podobne w 7. i 14. dniu stosowania i wynosiły odpowiednio około 0,08 ng/ml i 0,09 ng•h/ml. Wskazuje to, że stan stacjonarny stężenia bimatoprostu osiągany jest już w pierwszym tygodniu podawania leku do oka.⁴

Dystrybucja bimatoprostu w organizmie

Bimatoprost charakteryzuje się umiarkowaną dystrybucją w tkankach organizmu. Objętość dystrybucji leku w stanie równowagi u ludzi wynosi 0,67 l/kg.⁵

W ludzkiej krwi bimatoprost znajduje się głównie w osoczu. Stopień wiązania substancji z białkami osocza jest stosunkowo wysoki i wynosi około 88%.⁶

Metabolizm bimatoprostu

Po podaniu do oka i przedostaniu się do krążenia ogólnoustrojowego, bimatoprost jest głównym związkiem krążącym we krwi. Następnie podlega on procesom biotransformacji, które obejmują:⁷

• Oksydację (utlenianie)
• N-deetylację
• Glukuronizację (związanie z kwasem glukuronowym)

⁸

Procesy te prowadzą do powstania różnorodnych metabolitów bimatoprostu.⁹

Eliminacja bimatoprostu

Bimatoprost jest eliminowany z organizmu głównie poprzez wydalanie nerkowe. W badaniach z użyciem dożylnego podania bimatoprostu zdrowym ochotnikom wykazano, że około 67% dawki jest wydalane z moczem, natomiast 25% dawki jest wydalane z kałem.¹⁰

Parametry farmakokinetyczne eliminacji bimatoprostu po podaniu dożylnym prezentują się następująco:¹¹

• Okres półtrwania w fazie eliminacji: około 45 minut
• Całkowity klirens krwi: 1,5 l/h/kg mc.

¹²

Farmakokinetyka bimatoprostu w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice w wartościach ekspozycji na bimatoprost u osób w podeszłym wieku w porównaniu do młodych dorosłych. Po podaniu bimatoprostu w stężeniu 0,3 mg/ml dwa razy dziennie, średnia wartość AUC0-24h wynosiła 0,0634 ng•h/ml u osób w wieku 65 lat lub starszych i była znacznie wyższa niż wartość 0,0218 ng•h/ml obserwowana u młodych, zdrowych dorosłych.¹³

Warto jednak zaznaczyć, że różnica ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na bimatoprost po podaniu do oka pozostaje bardzo niska zarówno u osób starszych, jak i młodszych. Co więcej, nie obserwowano akumulacji bimatoprostu we krwi w czasie, a profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach wiekowych.¹⁴

Farmakokinetyka bimatoprostu w produktach złożonych

Połączenie bimatoprostu z tymololem

W przypadku produktów złożonych zawierających bimatoprost i tymolol, przeprowadzono badania skrzyżowane porównujące schematy monoterapii z podawaniem skojarzonego preparatu. Wykazano, że wchłanianie ogólnoustrojowe poszczególnych składników leku było bardzo małe i nie ulegało zmianie pod wpływem jednoczesnego podawania w postaci pojedynczego preparatu.¹⁵

W 12-miesięcznych badaniach z produktami zawierającymi bimatoprost i tymolol nie zaobserwowano kumulowania się żadnego ze składników leku.¹⁶

Farmakokinetyka tymololu w produkcie złożonym

Tymolol, jako składnik produktów złożonych z bimatoprostem, wykazuje następujące właściwości farmakokinetyczne:¹⁷

• Po podaniu do oka 0,5% roztworu kropli do oczu u pacjentów poddawanych zabiegowi chirurgicznego usunięcia zaćmy, szczytowe stężenie tymololu w cieczy wodnistej oka wynosiło 898 ng/ml po jednej godzinie od podania
• Część dawki wchłania się do krążenia ogólnoustrojowego i jest metabolizowana głównie w wątrobie
• Okres półtrwania tymololu w osoczu krwi wynosi około 4-6 godzin
• Tymolol jest częściowo metabolizowany przez wątrobę, a następnie wydalany wraz z metabolitami przez nerki
• Tymolol nie wiąże się silnie z białkami osocza

¹⁸

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych bimatoprostu

Czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego

Stan stacjonarny stężenia bimatoprostu we krwi osiągany jest w czasie pierwszego tygodnia podawania do oka. Potwierdzają to podobne wartości Cmax i AUC0-24h w 7. i 14. dniu stosowania.¹⁹

Wpływ wieku na farmakokinetykę bimatoprostu

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) występuje wyższa ekspozycja ogólnoustrojowa na bimatoprost w porównaniu z młodymi dorosłymi, co manifestuje się wyższą wartością AUC0-24h (0,0634 ng•h/ml vs 0,0218 ng•h/ml). Jednak różnica ta nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu ocznym pozostaje bardzo niska w obu grupach wiekowych.²⁰

Ponadto, nie zaobserwowano kumulacji bimatoprostu we krwi w czasie, a profil bezpieczeństwa był podobny zarówno u pacjentów w podeszłym wieku, jak i u młodszych pacjentów.²¹