Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna, substancja czynna leku ZYX (0,5 mg/ml, roztwór doustny), charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, niezależną od dawki i czasu, z małą zmiennością osobniczą. Profil farmakokinetyczny samego enancjomeru jest identyczny jak w przypadku cetyryzyny. Istotne jest, że podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie obserwuje się odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, lewocetyryzyna charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem. U pacjentów dorosłych maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 0,9 godziny od przyjęcia leku. Stan stacjonarny ustala się po dwóch dniach stosowania. Maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 270 ng/ml po podaniu pojedynczej dawki 5 mg oraz 308 ng/ml przy wielokrotnym podawaniu tej samej dawki. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania leku nie zależy od wielkości dawki ani obecności pokarmu, aczkolwiek pokarm może wpłynąć na obniżenie stężenia maksymalnego i opóźnienie jego wystąpienia.²

Dystrybucja

Dystrybucja lewocetyryzyny w organizmie ludzkim jest ograniczona, co potwierdza stosunkowo niska objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg masy ciała. Lek w znacznym stopniu (90%) wiąże się z białkami osocza. Brak jest szczegółowych danych na temat dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi oraz jej przenikania przez barierę krew-mózg. Badania przeprowadzone na zwierzętach (szczurach i psach) wykazały największe stężenia leku w wątrobie i nerkach, natomiast najniższe w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Metabolizm

Lewocetyryzyna podlega ograniczonemu metabolizmowi – mniej niż 14% podanej dawki ulega przemianom metabolicznym. Z tego powodu różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub jednoczesnego stosowania inhibitorów enzymów mają niewielkie znaczenie kliniczne. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilację
• sprzęganie z tauryną

Reakcje dealkilacji przebiegają głównie z udziałem izoenzymu CYP 3A4, natomiast utlenianie pierścienia aromatycznego angażuje liczne i/lub niezidentyfikowane izoformy CYP. Lewocetyryzyna (nawet w stężeniach znacznie przekraczających stężenia maksymalne występujące po podaniu 5 mg dawki doustnej) nie wykazuje wpływu na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na słaby metabolizm oraz brak potencjału hamowania enzymów, interakcje z innymi lekami są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. Średni pozorny całkowity klirens to 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lek i jego metabolity wydalane są przede wszystkim przez nerki – z moczem eliminowane jest średnio 85,4% dawki, natomiast z kałem jedynie 12,9%. Eliminacja nerkowa lewocetyryzyny odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Warto zauważyć, że wpływ lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie jest skorelowany z jej stężeniem w osoczu. W badaniach elektrokardiograficznych nie wykazano znaczącego wpływu leku na odstęp QT.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny jest ściśle skorelowany z klirensem kreatyniny. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami w zależności od klirensu kreatyniny. W przypadku schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem całkowity klirens leku jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Należy zaznaczyć, że podczas standardowej czterogodzinnej hemodializy usuwane jest mniej niż 10% lewocetyryzyny.<sup data-drug="Zyx" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny w zależności od klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek, z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 7

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Natomiast dostępne są dane dotyczące cetyryzyny (racematu) podawanej pacjentom z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby) w pojedynczej dawce 10 lub 20 mg. W tych przypadkach obserwowano wydłużenie okresu półtrwania o 50% przy jednoczesnym zmniejszeniu klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami.⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka lewocetyryzyny u dzieci wykazuje pewne odrębności w porównaniu z osobami dorosłymi. Badania przeprowadzone u dzieci w wieku 6-11 lat (masa ciała 20-40 kg), którym podawano doustnie 5 mg lewocetyryzyny w pojedynczej dawce, wykazały:

• Wartości Cmax i AUC około 2-krotnie większe niż u zdrowych dorosłych ochotników
• Średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynoszące 450 ng/ml, osiągane średnio po 1,2 godziny
• Znormalizowany względem masy ciała klirens całkowity o 30% większy niż u osób dorosłych
• Okres półtrwania eliminacji o 24% krótszy niż u dorosłych

Dla dzieci poniżej 6 lat brak jest bezpośrednich badań farmakokinetycznych. Przeprowadzono natomiast retrospektywną analizę farmakokinetyczną w populacji 324 pacjentów (181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat i 124 dorosłych w wieku 18-55 lat), którzy otrzymywali lewocetyryzynę w dawkach od 1,25 mg do 30 mg. Analiza ta wykazała, że przewidywane stężenie w osoczu po podaniu 1,25 mg raz na dobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat jest porównywalne ze stężeniem osiąganym u dorosłych otrzymujących 5 mg raz na dobę.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Badanie przeprowadzone na dziewięciu pacjentach w wieku 65-74 lat, którym podawano lewocetyryzynę w dawce 30 mg raz na dobę przez 6 dni, wykazało zmniejszenie klirensu całkowitego o około 33% w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Istotne jest, że rozkład cetyryzyny (racematu) zależy bardziej od czynności nerek niż od wieku, co dotyczy również lewocetyryzyny, ponieważ oba związki są wydalane głównie przez nerki. Z tego względu u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować przede wszystkim do czynności nerek.¹⁰

Różnice związane z płcią

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet) analizowano wpływ płci na parametry farmakokinetyczne lewocetyryzyny. Zaobserwowano nieznacznie krótszy okres półtrwania u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) w porównaniu z mężczyznami (8,62 ± 1,84 godziny). Jednak klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała był porównywalny u obu płci:

• U kobiet: 0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc.
• U mężczyzn: 0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc.

W związku z tym, u mężczyzn i kobiet z prawidłową czynnością nerek stosuje się takie same dawki dobowe lewocetyryzyny, z zachowaniem takich samych odstępów między dawkami.¹¹

Różnice związane z rasą

Nie przeprowadzono badań wpływu rasy na właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny. Ze względu na fakt, że lek jest wydalany głównie przez nerki, a nie istnieją istotne, zależne od rasy różnice w klirensie kreatyniny, nie należy spodziewać się znaczących różnic w farmakokinetyce lewocetyryzyny związanych z przynależnością rasową. Potwierdza to brak obserwowanych, zależnych od rasy różnic w kinetyce cetyryzyny (racematu).¹²

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych lewocetyryzyny