Właściwości farmakodynamiczne
Zypsila 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Zypsila

Zypsila należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, pochodnych indolu, oznaczonej kodem ATC: N05AE04. Substancją czynną jest zyprazydon w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu, dostępny w kapsułkach twardych o mocach 20 mg, 40 mg, 60 mg i 80 mg.¹

Mechanizm działania

Zyprazydon charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów dopaminergicznych typu 2 (D2) oraz jeszcze wyższym powinowactwem do receptorów serotoninergicznych typu 2A (5HT2A). Badania z wykorzystaniem tomografii pozytronowej emisyjnej (PET) wykazały, że 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki 40 mg zyprazydonu blokada receptorów serotoninergicznych typu 2A przekracza 80%, natomiast blokada receptorów dopaminergicznych D2 wynosi ponad 50%.²

Lek oddziałuje również na inne receptory serotoninergiczne, w tym 5HT2C, 5HT1D i 5HT1A, przy czym jego powinowactwo do tych receptorów jest równe lub większe od powinowactwa do receptorów D2. Dodatkowo zyprazydon wykazuje umiarkowane powinowactwo do neuronalnych transporterów serotoniny i norepinefryny, receptorów histaminowych H(1) oraz receptorów alfa(1). Istotne jest, że lek nie wykazuje znaczącego powinowactwa do receptorów muskarynowych M(1).³

Mechanizm działania przeciwpsychotycznego zyprazydonu opiera się na antagonistycznym działaniu zarówno wobec receptorów serotoninergicznych 5HT2A, jak i dopaminergicznych D2. Uważa się, że to właśnie kombinacja tych dwóch aktywności antagonistycznych jest częściowo odpowiedzialna za efekt przeciwpsychotyczny leku. Zyprazydon wykazuje również silne działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2C, 5HT1D oraz receptorów 5HT1A, a także hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i norepinefryny w synapsach.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu schizofrenii

Długoterminowe badanie trwające 52 tygodnie wykazało, że zyprazydon skutecznie utrzymuje poprawę kliniczną u pacjentów, którzy pozytywnie zareagowali na leczenie wstępne. W badaniu nie zaobserwowano wyraźnej zależności między dawką a odpowiedzią na leczenie wśród grup pacjentów otrzymujących zyprazydon. Istotne jest, że lek wykazał skuteczność w leczeniu zarówno pozytywnych, jak i negatywnych objawów schizofrenii w badaniu obejmującym pacjentów z obydwoma typami symptomów.⁵

Szczególnie istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa metabolicznego są dane dotyczące wpływu na masę ciała. W krótkoterminowych badaniach (4-6 tygodni) przypadki przyrostu masy ciała zgłaszane jako zdarzenia niepożądane były rzadkie i występowały z taką samą częstością u pacjentów leczonych zyprazydonem jak w grupie otrzymującej placebo (0,4%). W rocznym badaniu kontrolowanym placebo zaobserwowano średnią utratę masy ciała wynoszącą 1-3 kg w grupie pacjentów leczonych zyprazydonem, podczas gdy w grupie placebo średnia utrata wagi wynosiła 3 kg.⁶

Porównawcze, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie w leczeniu schizofrenii analizowało parametry metaboliczne, takie jak masa ciała, stężenie insuliny, cholesterol całkowity, trójglicerydy oraz wskaźnik odporności na insulinę (IR). U pacjentów przyjmujących zyprazydon nie zaobserwowano istotnych zmian w żadnym z tych wskaźników metabolicznych w porównaniu do wartości wyjściowych.⁷

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Duże badanie porejestracyjne dotyczące bezpieczeństwa przeprowadzono z udziałem 18 239 pacjentów ze schizofrenią, z rocznym okresem obserwacji po leczeniu. Badanie miało na celu stwierdzenie, czy wpływ zyprazydonu na odstęp QTc wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu (z wyłączeniem samobójstw). Przeprowadzone w warunkach zwykłej praktyki klinicznej badanie nie wykazało różnic pod względem śmiertelności z przyczyn innych niż samobójstwo między zyprazydonem a olanzapiną (pierwszorzędowy punkt końcowy). Nie stwierdzono również różnic w drugorzędowych punktach końcowych: śmiertelności całkowitej, śmiertelności z powodu samobójstwa i nagłych zgonów. Warto jednak zauważyć, że w grupie leczonej zyprazydonem liczba przypadków śmiertelnych z przyczyn sercowo-naczyniowych była nieznacznie większa. Zaobserwowano również statystycznie istotną większą liczbę hospitalizacji ogółem w grupie zyprazydonu, co wynikało głównie z różnic w liczbie hospitalizacji psychiatrycznych.⁸

Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej u dorosłych

Skuteczność zyprazydonu w leczeniu epizodów maniakalnych u dorosłych została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych. Dwa z nich były kontrolowane placebo, podwójnie ślepe i trwały 3 tygodnie, natomiast trzecie badanie było podwójnie ślepe, trwało 12 tygodni i porównywało zyprazydon zarówno z haloperydolem, jak i placebo. W badaniach uczestniczyło około 850 pacjentów, którzy spełniali kryteria DSM-IV dla zaburzenia dwubiegunowego typu I z ostrymi epizodami manii lub mieszanymi, z cechami psychotycznymi lub bez nich.⁹

Wyjściowa częstość występowania cech psychotycznych w tych badaniach wynosiła odpowiednio 49,7%, 34,7% i 34,9%. Skuteczność oceniano przy użyciu Skali Manii (MRS) oraz Skali typu Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), która była albo drugą główną skalą, albo podstawową skalą dodatkową w ocenie skuteczności.¹⁰

Leczenie zyprazydonem w dawce 40-80 mg dwa razy na dobę (średnia dobowa dawka 120 mg) skutkowało statystycznie istotnie większą poprawą zarówno w wynikach MRS, jak i CGI-S pod koniec 3-tygodniowej terapii w porównaniu do placebo. W dłuższym, 12-tygodniowym badaniu leczenie haloperydolem (średnia dobowa dawka 16 mg) spowodowało znacznie większą redukcję wyniku MRS w porównaniu z zyprazydonem (średnia dobowa dawka 121 mg). Warto jednak podkreślić, że zyprazydon wykazał porównywalną do haloperydolu skuteczność w zakresie odsetka pacjentów, u których reakcja na leczenie utrzymywała się od 3 do 12 tygodni.¹¹

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono długoterminowych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, które oceniałyby skuteczność zyprazydonu w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych/depresyjnych.¹²

Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży

Skuteczność zyprazydonu w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) oceniano w 4-tygodniowym badaniu klinicznym (n=237) kontrolowanym placebo. Badanie obejmowało pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych spełniających kryteria epizodu manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I według klasyfikacji DSM-IV, z lub bez cech psychozy, u których wyjściowy wynik w skali Y-MRS wynosił ≥17.¹³

W badaniu zastosowano elastyczny schemat dawkowania zyprazydonu w postaci doustnej:

• 80-160 mg/dobę (40-80 mg dwa razy na dobę) u pacjentów o masie ciała ≥45 kg
• 40-80 mg/dobę (20-40 mg dwa razy na dobę) u pacjentów o masie ciała <45 kg

Dawkowanie rozpoczynano od 20 mg w pierwszym dniu terapii, następnie w ciągu 1-2 tygodni stopniowo zwiększano dawkę do osiągnięcia zakresu docelowego: 120-160 mg/dobę u pacjentów o masie ≥45 kg lub 60-80 mg/dobę u pacjentów o masie <45 kg. Dopuszczano nierówne rozłożenie dawek, przy czym dawka poranna była wówczas o 20-40 mg mniejsza niż dawka wieczorna.¹⁴

Wyniki badania wykazały wyższą skuteczność zyprazydonu w porównaniu do placebo pod względem zmiany w ogólnej punktacji Y-MRS po 4 tygodniach terapii w stosunku do wartości wyjściowej. Średnia dobowa dawka stosowana w badaniu wynosiła 119 mg u pacjentów o masie ciała ≥45 kg oraz 69 mg u pacjentów o masie ciała <45 kg.¹⁵

Bezpieczeństwo w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo zyprazydonu oceniono u 237 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 do 17 lat) uczestniczących w badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Z tej grupy 31 pacjentów pediatrycznych z chorobą afektywną dwubiegunową przyjmowało zyprazydon doustnie przez co najmniej 180 dni.¹⁶

W 4-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży (10-17 lat) nie zaobserwowano różnic między zyprazydonem a placebo w zakresie średniej zmiany następujących parametrów w stosunku do wartości wyjściowych:

• masa ciała
• stężenie glukozy we krwi na czczo
• stężenie cholesterolu całkowitego
• stężenie cholesterolu LDL
• stężenie trójglicerydów

¹⁷

Dodatkowe potwierdzenie skuteczności zyprazydonu w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u pacjentów pediatrycznych uzyskano w badaniu porejestracyjnym obejmującym 171 pacjentów (populacja bezpieczeństwa; 168 w populacji ITT), którzy spełniali kryteria DSM-5 dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I (maniakalnego lub mieszanego) na początku badania. W badaniu porównywano doustny zyprazydon w elastycznym schemacie dawkowania (80-160 mg/dobę w dwóch dawkach po 40-80 mg dla pacjentów o masie ciała ≥45 kg; 40-80 mg/dobę w dwóch dawkach po 20-40 mg dla pacjentów o masie ciała <45 kg) z placebo przez 4 tygodnie.¹⁸

Wyniki tego badania potwierdziły, że zyprazydon był skuteczniejszy od placebo pod względem zmiany całkowitego wyniku Y-MRS od wartości wyjściowej do 4. tygodnia. Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie zaobserwowano istotnych różnic między pacjentami otrzymującymi zyprazydon i placebo w zakresie średnich zmian parametrów metabolicznych: masy ciała, stężenia glukozy na czczo, cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów.¹⁹

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono długoterminowych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą dotyczących skuteczności i tolerancji zyprazydonu u dzieci i młodzieży. Brak również długoterminowych badań skuteczności zyprazydonu w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych i depresyjnych w populacji pediatrycznej.²⁰

Skuteczność w leczeniu schizofrenii u dzieci i młodzieży

Program badań klinicznych dotyczących schizofrenii u młodzieży składał się z krótkoterminowego badania kontrolowanego placebo trwającego 6 tygodni, po którym następowało 26-tygodniowe badanie metodą otwartej próby, stanowiące jego przedłużenie. Badanie miało na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji doustnego zyprazydonu (40-80 mg dwa razy na dobę, podawanego z posiłkami) podczas długotrwałego stosowania u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat (włącznie) ze schizofrenią. Badanie zostało jednak przedwcześnie zakończone z powodu braku skuteczności terapii.²¹