Właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu

Zyprazydon (substancja czynna leku Zypsila) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają kluczowe znaczenie dla jego stosowania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem poszczególnych etapów losów leku w organizmie.

Wchłanianie

Wchłanianie zyprazydonu po podaniu doustnym wykazuje istotną zależność od obecności pokarmu. Po wielokrotnym podaniu doustnym leku w trakcie posiłku, maksymalne stężenie we krwi (Cmax) obserwuje się po upływie 6-8 godzin od momentu przyjęcia. Bezwzględna biodostępność zyprazydonu po posiłku w dawce 20 mg wynosi około 60%. Co szczególnie istotne, badania farmakokinetyczne wykazały, że obecność pokarmu może zwiększać biodostępność zyprazydonu nawet o 100%. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie leku w trakcie posiłku, co zapewnia optymalną ekspozycję organizmu na substancję czynną.¹

Dystrybucja

Dystrybucja zyprazydonu w organizmie charakteryzuje się stosunkowo dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 1,1 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Zyprazydon w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – ponad 99% leku występuje w formie związanej, co może mieć znaczenie przy interakcjach z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.²

Metabolizm

Zyprazydon podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie. Po podaniu doustnym tylko niewielka ilość substancji w postaci niezmienionej jest wydalana z moczem (mniej niż 1%) oraz z kałem (mniej niż 4%). Metabolizm zyprazydonu odbywa się w trzech głównych szlakach metabolicznych, prowadząc do powstania czterech głównych metabolitów:

• sulfotlenku benzoizotiazolopiperazyny (BITP)
• sulfonu BITP
• sulfotlenku zyprazydonu
• S-metylodihydrozyprazydonu

W surowicy krwi zyprazydon w postaci niezmienionej stanowi około 44% wszystkich substancji pochodzących z produktu leczniczego. Metabolizm zyprazydonu przebiega głównie w dwóch szlakach:

1. Redukcja i metylacja – prowadząca do powstania S-metylodihydrozyprazydonu, który stanowi około dwie trzecie całkowitego metabolizmu zyprazydonu. Proces ten odbywa się dwuetapowo:
   • W pierwszym etapie zachodzi głównie chemiczna redukcja z udziałem glutationu oraz redukcja enzymatyczna katalizowana przez oksydazę aldehydową
   • W drugim etapie następuje metylacja za pośrednictwem metylotransferazy tiolowej
2. Metabolizm utleniania – stanowiący około jednej trzeciej całkowitego metabolizmu zyprazydonu. W badaniach in vitro wykazano, że izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 jest głównym enzymem katalizującym utlenianie zyprazydonu, z możliwym niewielkim udziałem izoenzymu CYP1A2

Warto podkreślić, że zyprazydon, S-metylodihydrozyprazydon i sulfotlenek zyprazydonu wykazują in vitro podobne właściwości, które mogą potencjalnie wpływać na wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym.<sup data-drug="Zypsila" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zyprazydon stosowany doustnie podlega intensywnym przemianom metabolicznym i tylko niewielka jego ilość w postaci niezmienionej jest wydalana z moczem (<1%) i kałem (3

Eliminacja

Eliminacja zyprazydonu i jego metabolitów przebiega różnymi drogami. S-metylodihydrozyprazydon jest wydalany głównie z kałem poprzez wydalanie żółciowe, z niewielkim udziałem metabolizmu katalizowanego przez izoenzym CYP3A4. Z kolei sulfotlenek zyprazydonu eliminowany jest przez nerki oraz przez wtórny metabolizm z udziałem izoenzymu CYP3A4.

Średni okres półtrwania zyprazydonu po podaniu doustnym wynosi 6,6 godziny. Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu osiągany jest po 1-3 dniach regularnego stosowania. Średni klirens zyprazydonu podanego dożylnie wynosi 5 ml/min/kg. Z wydalanej dawki leku około 20% wydalane jest z moczem, natomiast większość, bo około 66%, wydalana jest z kałem.

W zakresie dawek leczniczych od 40 do 80 mg podawanych dwa razy na dobę wraz z pokarmem, zyprazydon wykazuje kinetykę liniową, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku we krwi.⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ palenia, wieku i płci

Farmakokinetyczne badania przesiewowe nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych zyprazydonu między:

• Pacjentami palącymi a niepalącymi
• Pacjentami w różnym wieku
• Kobietami a mężczyznami

Oznacza to, że modyfikacja dawkowania ze względu na te czynniki nie jest konieczna.⁵

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu u pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do 17 lat, po uwzględnieniu różnic w masie ciała, były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Świadczy to o tym, że profil farmakokinetyczny leku w tej grupie wiekowej nie wymaga specjalnego dostosowania dawki poza standardowym uwzględnieniem różnic w masie ciała.⁶

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ udział klirensu nerkowego w całkowitym oczyszczaniu zyprazydonu z organizmu jest niewielki, nie zaobserwowano progresywnego wzrostu ekspozycji na lek u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek. Ekspozycja na zyprazydon w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >70 ml/min) wynosiła:

Należy zaznaczyć, że nie ma danych na temat potencjalnego zwiększenia stężenia metabolitów zyprazydonu w surowicy pacjentów z niewydolnością nerek.^{70 ml/min) po doustnym podawaniu 20 mg BID przez siedem dni. Nie wiadomo, czy ilość metabolitów w surowicy u tych pacjentów jest zwiększona.”>7}

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (stopień A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh), spowodowaną marskością wątroby, zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce zyprazydonu:

• Stężenia zyprazydonu w surowicy po podaniu doustnym były o 30% większe niż u pacjentów bez niewydolności wątroby
• Okres półtrwania zyprazydonu był o około 2 godziny dłuższy w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby

Podobnie jak w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek, wpływ niewydolności wątroby na stężenia metabolitów zyprazydonu w surowicy nie jest dokładnie poznany. Te zmiany farmakokinetyczne mogą wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁸