Właściwości farmakodynamiczne sertraliny

Sertralina, substancja czynna preparatu Zotral, należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), oznaczonej kodem ATC: N06AB06. Mechanizm działania sertraliny opiera się na silnym i swoistym hamowaniu wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Dodatkowo, substancja ta wzmacnia działanie 5HT u zwierząt.¹

Wpływ na neurotransmitery i receptory

Sertralina wykazuje jedynie bardzo niewielki wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy, co podkreśla jej selektywność wobec układu serotoninergicznego. W dawkach terapeutycznych substancja skutecznie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi ludzi.²

Istotną cechą sertraliny jest brak powinowactwa do licznych receptorów występujących w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym receptorów:

• Muskarynowych (cholinergicznych) – brak działania cholinolitycznego³
• Serotoninowych – mimo wpływu na wychwyt serotoniny, nie wiąże się bezpośrednio z jej receptorami⁴
• Dopaminergicznych – zachowanie funkcji układu dopaminergicznego⁵
• Adrenergicznych – minimalizacja działań niepożądanych związanych z układem noradrenergicznym⁶
• Histaminergicznych – brak nasilonego działania sedatywnego⁷
• GABA – zachowanie prawidłowej funkcji głównego neuroprzekaźnika hamującego⁸
• Benzodiazepinowych – brak działania typowego dla leków przeciwlękowych z grupy benzodiazepin⁹

Wpływ na funkcje fizjologiczne i psychomotoryczne

Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały, by sertralina działała stymulująco, sedatywnie, cholinolitycznie lub kardiotoksycznie. Jest to istotna zaleta z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii.¹⁰

Kontrolowane badania z udziałem zdrowych ochotników potwierdziły, że sertralina nie powoduje sedacji ani nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną. Jest to kluczowa cecha w kontekście codziennego funkcjonowania pacjentów i bezpieczeństwa podczas prowadzenia pojazdów czy obsługi maszyn.¹¹

Efekty długoterminowego stosowania

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadzi do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Podobny efekt obserwowano podczas stosowania innych leków przeciwdepresyjnych i leków stosowanych w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ZO-K). Zjawisko to jest związane z adaptacją układu nerwowego do długotrwałego wzrostu stężenia serotoniny w szczelinie synaptycznej.¹²

Potencjał uzależniający

Badania kliniczne nie wykazały potencjału uzależniającego sertraliny, co stanowi istotną zaletę przy długotrwałej terapii. W kontrolowanym badaniu metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo, porównującym skłonności do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, wykazano, że sertralina nie wywołuje efektów subiektywnych wskazujących na możliwość jej nadużywania.¹³

W przeciwieństwie do sertraliny, uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem leku, euforii i możliwości nadużywania. Sertralina nie wywołuje stymulacji ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy, ani nie wykazuje działania uspokajającego i zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu.¹⁴

Dodatkowo badania na małpach rezus potwierdziły brak potencjału uzależniającego sertraliny. Substancja nie wywołuje dodatniego wzmocnienia u małp szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, jak również nie zastępuje ani d-amfetaminy, ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminującego.¹⁵

Badania kliniczne sertraliny

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych. Przeprowadzono badanie z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, u których wystąpiła odpowiedź przy końcu wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę. Badaniem objęto 295 pacjentów, których randomizowano do dwóch grup:¹⁶

• Grupa kontynuująca przez 44 tygodnie leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę
• Grupa otrzymująca placebo

Badanie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. U pacjentów otrzymujących sertralinę zaobserwowano statystycznie istotną mniejszą częstość nawrotów choroby w porównaniu z grupą placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę.¹⁷

Odsetek osób reagujących na leczenie, zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby, wyniósł 83,4% w grupie otrzymującej sertralinę i 60,8% w grupie placebo. Ta istotna różnica (ponad 20 punktów procentowych) potwierdza skuteczność sertraliny w długoterminowym zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁸

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Dane połączone z trzech badań dotyczących zespołu lęku pourazowego (post-traumatic stress disorder, PTSD) w populacji ogólnej wykazały zróżnicowaną skuteczność w zależności od płci. Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi terapeutycznych u mężczyzn w porównaniu z kobietami.¹⁹

W dwóch badaniach populacji ogólnej, które przyniosły wyniki dodatnie, odsetek osób reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony dla obu płci:²⁰

W połączonych badaniach populacji ogólnej uczestniczyło 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane. Natomiast u mężczyzn widoczny jest wpływ innych zmiennych początkowych, takich jak częstsze nadużywanie substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia, czy różne źródła urazu, które korelują ze zmniejszeniem efektu działania leku.²¹

Pacjenci pediatryczni z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi (ZO-K)

Oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sertraliny w dawkach 50–200 mg/dobę w leczeniu dzieci (6–12 lat) i młodzieży (13–17 lat) bez współistniejącej depresji, leczonych ambulatoryjnie, z rozpoznaniem zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego. Badanie przeprowadzono według następującego schematu:²²

1. Jednotygodniowa faza wstępna prowadzona metodą pojedynczo ślepej próby
2. Randomizacja pacjentów do dwóch grup:
• Grupa leczona przez 12 tygodni zmienną dawką sertraliny
• Grupa otrzymująca placebo

Początkowa dawka u dzieci (6–12 lat) wynosiła 25 mg. U pacjentów z grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę w porównaniu z grupą placebo według następujących skal:²³

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) – p = 0,005
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale – p = 0,019
• CGI Improvement (Poprawa w skali ogólnego wrażenia klinicznego) – p = 0,002

Zaobserwowano również tendencję w kierunku większej poprawy w grupie leczonej sertraliną, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (Nasilenie w skali ogólnego wrażenia klinicznego) – p = 0,089.²⁴

W skali CY-BOCS, która jest podstawową miarą skuteczności w ocenie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych u dzieci, odnotowano następujące wyniki:²⁵

W analizie post hoc, osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, stanowiły 53% w grupie pacjentów leczonych sertraliną, w porównaniu do 37% pacjentów leczonych placebo (p = 0,03).²⁶

Należy podkreślić, że brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania sertraliny w grupie pacjentów pediatrycznych. Nie ma również danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat, co ogranicza możliwość zastosowania leku w tej grupie wiekowej.²⁷