Właściwości farmakokinetyczne
Zevtera 500 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych ceftobiprolu

Zevtera (ceftobiprol) jest antybiotykiem beta-laktamowym podawanym w postaci proleku – soli sodowej medokarilu ceftobiprolu. Prawidłowe zrozumienie właściwości farmakokinetycznych leku ma fundamentalne znaczenie dla jego racjonalnego stosowania w praktyce klinicznej i optymalizacji terapii u różnych grup pacjentów. Ceftobiprol charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego dystrybucję, metabolizm i eliminację w organizmie ludzkim.¹

Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki

Parametry farmakokinetyczne ceftobiprolu zostały dobrze scharakteryzowane u zdrowych osób dorosłych zarówno po podaniu pojedynczej dawki 500 mg, jak i po wielokrotnym podaniu dawki 500 mg co 8 godzin w formie 2-godzinnej infuzji dożylnej. Charakterystyki farmakokinetyczne wykazują podobieństwo zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po podaniu dawek wielokrotnych, co wskazuje na brak istotnej kumulacji leku przy zalecanym schemacie dawkowania.²

Po podaniu wielokrotnym wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) są nieznacznie wyższe w porównaniu do podania pojedynczej dawki, co potwierdza minimalne gromadzenie się leku podczas wielokrotnego dawkowania.³

Dystrybucja ceftobiprolu w organizmie

Ceftobiprol charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Jedynie około 16% leku ulega wiązaniu z białkami, przy czym wiązanie to jest niezależne od stężenia. Objętość dystrybucji ceftobiprolu w stanie stacjonarnym wynosi około 18 litrów, co odpowiada objętości płynów zewnątrzkomórkowych u dorosłych.⁴ Taka objętość dystrybucji wskazuje na dobrą penetrację leku do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, co jest istotne w przypadku antybiotyków stosowanych w leczeniu zakażeń tkanek i narządów.

Metabolizm i biotransformacja

Aktywacja proleku

Ceftobiprol jest podawany w postaci proleku – soli sodowej medokarilu ceftobiprolu, która ulega szybkiej biotransformacji do aktywnej formy – ceftobiprolu. Za konwersję odpowiedzialne są nieswoiste esterazy osoczowe. Stężenie proleku w osoczu i moczu jest niewielkie i możliwe do zmierzenia jedynie podczas infuzji. W trakcie rozpadu proleku powstaje diacetyl, który jest związkiem endogennym, występującym naturalnie w organizmie.⁵

Metabolizm ceftobiprolu

Ceftobiprol podlega minimalnemu metabolizmowi wątrobowemu. Głównym metabolitem jest nieaktywny biologicznie związek z otwartym pierścieniem, którego ekspozycja ogólnoustrojowa stanowi tylko około 4% ekspozycji na związek macierzysty u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.⁶

Interakcje z transporterami

Badania in vitro wykazały, że ceftobiprol jest inhibitorem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3, ale nie hamuje działania glikoproteiny P (PgP), BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2. Ceftobiprol może być słabym substratem transporterów wychwytu komórkowego kanalików nerkowych OAT1 i OCT2.⁷

Potencjał interakcji lekowych

Ze względu na minimalny metabolizm wątrobowy, niskie wiązanie z białkami oraz brak istotnego wpływu na główne transportery błonowe, potencjał interakcji ceftobiprolu z innymi lekami jest niewielki. Ceftobiprol nie jest ani inhibitorem, ani substratem glikoproteiny P.⁸

Ponieważ ceftobiprol nie podlega wydzielaniu w kanalikach nerkowych, a jedynie niewielka część ulega ponownej reabsorpcji, nie przewiduje się interakcji z innymi lekami na poziomie nerek.⁹

Eliminacja ceftobiprolu

Ceftobiprol jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, z okresem półtrwania wynoszącym około 3 godziny. Podstawowym mechanizmem eliminacji jest przesączanie kłębuszkowe z pewnym stopniem aktywnej reabsorpcji. Po podaniu pojedynczej dawki u zdrowych osób dorosłych około 89% podanej dawki jest odzyskiwane w moczu w postaci:¹⁰

• czynnego ceftobiprolu (83%)
• metabolitu z otwartym pierścieniem (5%)
• medokarilu ceftobiprolu (<1%)

Liniowa farmakokinetyka ceftobiprolu

Ceftobiprol wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę. Wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 125 mg do 1 g. Stężenia substancji czynnej w stanie stacjonarnym osiągane są już w pierwszym dniu dawkowania.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, skuteczność ceftobiprolu koreluje najlepiej z czasem, przez który stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) drobnoustroju powodującego zakażenie (%T>MIC). Zależność tę potwierdzono zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych farmakokinetyki/farmakodynamiki.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji ceftobiprolu, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Szacunkowy klirens kreatyniny powinien być obliczany według wzoru Cockcrofta-Gaulta przy wykorzystaniu rzeczywistej masy ciała u dorosłych oraz według wzoru Schwartza dla dzieci i młodzieży. Podczas leczenia ceftobiprolem zaleca się stosowanie metody enzymatycznej do pomiaru stężenia kreatyniny w surowicy.¹³

Farmakokinetyka ceftobiprolu jest podobna u zdrowych dorosłych pacjentów i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR od 50 do 80 mL/min). Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi (CLCR od 30 do < 50 mL/min) i ciężkimi (CLCR < 30 mL/min) zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była odpowiednio 2,5-krotnie i 3,3-krotnie wyższa w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁴ W związku z tym konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek poddawani dializie

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy obserwuje się znacznie zwiększone wartości AUC zarówno dla ceftobiprolu, jak i dla jego nieaktywnego metabolitu z otwartym łańcuchem. Badanie z udziałem sześciu dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie po podaniu pojedynczej dawki 250 mg w infuzji dożylnej wykazało, że ceftobiprol może być usuwany podczas hemodializy, przy współczynniku ekstrakcji wynoszącym 0,7.¹⁵

Dla dzieci i młodzieży z CLCR < 10 mL/min/1,73 m² pc. lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy dostępne dane są niewystarczające do sformułowania zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania.¹⁶

Pacjenci ze zwiększonym klirensem nerkowym

U pacjentów z hiperfiltrację kłębuszkową (CLCR > 150 mL/min) obserwuje się zwiększony klirens ceftobiprolu (CLSS) o około 40% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLCR = 80-150 mL/min). Również objętość dystrybucji jest u nich większa o około 30%. W tej grupie pacjentów, na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, zaleca się wydłużenie czasu trwania infuzji.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetyki ceftobiprolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ lek podlega minimalnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej z moczem, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na klirens ceftobiprolu. Z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wiek jako niezależny parametr nie ma wpływu na farmakokinetykę ceftobiprolu. U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne.¹⁹

Dzieci i młodzież

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u dzieci w wieku 1 roku i młodszych na farmakokinetykę ceftobiprolu wpływa szybkość przesączania kłębuszkowego, wynikająca z procesu dojrzewania organizmu. U noworodków urodzonych w terminie, niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała < 50 kg konieczne jest dostosowanie dawki.²⁰

Poniżej przedstawiono średnie narażenia na ceftobiprol u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek, oparte na modelowaniu farmakokinetycznym populacji. Narażenia te są podobne do średnich narażeń obserwowanych u dorosłych.²¹

Pacjenci o masie ciała < 4 kg otrzymują dawkę 10 mg/kg mc. co 12 godzin, w trwającej 2 godziny infuzji.²²

Wpływ płci na farmakokinetykę

U kobiet obserwuje się zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na ceftobiprol w porównaniu do mężczyzn (21% wyższe wartości Cmax i 15% wyższe wartości AUC). Mimo tych różnic, wartość %T>MIC (czas, przez który stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące) jest podobna u obu płci, dlatego dostosowanie dawki ze względu na płeć nie jest konieczne.²³

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Populacyjne analizy farmakokinetyczne (obejmujące rasę białą, czarną i inne grupy etniczne) oraz dedykowane badanie farmakokinetyczne u zdrowych dorosłych pacjentów z Japonii nie wykazały wpływu rasy na farmakokinetykę ceftobiprolu. Dlatego dostosowanie dawki ze względu na rasę nie jest konieczne.²⁴

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

Przeprowadzono specjalne badanie farmakokinetyczne u pacjentów z chorobliwą otyłością. Wyniki wskazują, że dostosowanie dawki ze względu na masę ciała nie jest wymagane.²⁵