Właściwości farmakodynamiczne

Ceftobiprol jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne cefalosporyny” i został sklasyfikowany kodem ATC: J01DI01. Jako antybiotyk beta-laktamowy wykazuje charakterystyczne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego skuteczność kliniczną oraz spektrum działania przeciwbakteryjnego.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania ceftobiprolu polega na wykazywaniu działania bakteriobójczego poprzez wiązanie się z kluczowymi białkami wiążącymi penicyliny (PBP) u wrażliwych gatunków bakterii. W przypadku bakterii Gram-dodatnich, szczególnie istotne jest wiązanie ceftobiprolu z białkami PBP2a w szczepach metycylinoopornego Staphylococcus aureus (MRSA). Badania in vitro potwierdziły również aktywność ceftobiprolu przeciwko szczepom posiadającym rozbieżne homologi mecA, w tym mecC lub mecALGA251.²

Działanie ceftobiprolu obejmuje również wiązanie z innymi istotnymi białkami PBP, takimi jak:

• PBP2b Streptococcus pneumoniae (szczepy średnio wrażliwe na penicyliny)
• PBP2x Streptococcus pneumoniae (szczepy oporne na penicylinę)
• PBP5 Enterococcus faecalis

³

Mechanizmy oporności

Ceftobiprol charakteryzuje się specyficznym profilem wrażliwości, który jest ograniczony przez różne mechanizmy oporności bakteryjnej. Lek nie wykazuje aktywności wobec następujących szczepów bakteryjnych:

Enterobacteriaceae z ekspresją:

• β-laktamaz klasy A wg klasyfikacji Amblera, szczególnie produkujących β-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL) typu TEM, SHV i CTX-M
• karbapenemaz typu KPC
• β-laktamaz klasy B wg klasyfikacji Amblera
• β-laktamaz klasy D wg klasyfikacji Amblera, zwłaszcza wariantów ESBL i karbapenemaz (OXA-48)
• szczepów o wysokim poziomie ekspresji β-laktamaz klasy C wg klasyfikacji Amblera

⁴

Pseudomonas aeruginosa z ekspresją:

• enzymów klasy A wg klasyfikacji Amblera (np. PSE-1)
• enzymów klasy B wg klasyfikacji Amblera (np. IMP-1, VIM-1, VIM-2)
• enzymów klasy D wg klasyfikacji Amblera (np. OXA-10)
• szczepów z nabytymi mutacjami w genach regulacyjnych prowadzących do obniżonych poziomów ekspresji chromosomalnej β-laktamazy klasy C
• szczepów z nadekspresją pompy efluksowej Mex XY

⁵

Acinetobacter spp. z ekspresją:

• enzymów klasy A wg klasyfikacji Amblera (np. VEB-1)
• enzymów klasy B wg klasyfikacji Amblera (np. IMP-1, IMP-4)
• enzymów klasy D wg klasyfikacji Amblera (np. OXA-25, OXA-26)
• szczepów z podwyższonymi poziomami ekspresji chromosomalnej β-laktamazy klasy C

⁶

Wartości graniczne lekowrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustalił wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla ceftobiprolu, które określają wrażliwość poszczególnych drobnoustrojów:

a – Niewystarczające potwierdzenie.
b – Na podstawie docelowych PK/PD dla drobnoustrojów Gram-ujemnych.

^{) […] Staphylococcus aureus (w tym MRSA): 2 – 2 […] Streptococcus pneumoniae: 0,5 – 0,5 […] Enterobacteriaceae: 0,25 – 0,25 […] Pseudomonas aeruginosa: IEa – IEa […] Nieswoista dla gatunku wartość graniczna: 4 – 4 […] a Niewystarczające potwierdzenie. […] b Na podstawie docelowych PK/PD dla drobnoustrojów Gram-ujemnych.”>7}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, głównym parametrem korelującym ze skutecznością ceftobiprolu jest procentowy czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla zakażającego drobnoustroju w okresie pomiędzy dawkowaniem (%T > MIC). Parametr ten jest kluczowym wskaźnikiem efektywności terapeutycznej ceftobiprolu. ^{MIC) jest parametrem, który najlepiej koreluje ze skutecznością ceftobiprolu.”>8}

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom

W badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność ceftobiprolu w leczeniu zakażeń wywołanych przez następujące drobnoustroje u pacjentów z szpitalnym zapaleniem płuc (HAP), z wyłączeniem zapalenia płuc związanego z wentylacją mechaniczną (VAP), oraz pozaszpitalnym zapaleniem płuc (CAP), pod warunkiem, że były one wrażliwe na ceftobiprol w badaniach in vitro:

• Staphylococcus aureus (w tym MRSA)
• Streptococcus pneumoniae (w tym MDRSP – wielolekooporne szczepy S. pneumoniae)
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae

⁹

Działanie przeciwbakteryjne przeciwko innym istotnym drobnoustrojom

Mimo braku jednoznacznych danych klinicznych, badania in vitro sugerują, że następujące drobnoustroje są często wrażliwe na ceftobiprol przy braku nabytego mechanizmu oporności:

• Acinetobacter spp. – różne gatunki z rodzaju Acinetobacter
• Citrobacter spp. – różne gatunki z rodzaju Citrobacter
• Enterobacter spp. – różne gatunki z rodzaju Enterobacter
• Haemophilus influenzae – pałeczka hemofilna
• Klebsiella oxytoca – pałeczka zapalenia płuc typu oxytoca
• Moraxella catarrhalis – dwoinka nieżytowa
• Morganella morganii – pałeczka morganii
• Proteus mirabilis – pałeczka odmieńca zwyczajnego
• Providencia spp. – różne gatunki z rodzaju Providencia
• Pseudomonas spp. – różne gatunki z rodzaju Pseudomonas
• Serratia spp. – różne gatunki z rodzaju Serratia

¹⁰

Drobnoustroje wykazujące naturalną oporność

Badania in vitro wskazują, że następujące gatunki patogenów nie są wrażliwe na ceftobiprol:

• Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae – patogen wewnątrzkomórkowy wywołujący atypowe zapalenie płuc
• Burkholderia cepacia complex – kompleks gatunków bakteryjnych wywołujących zakażenia u osób z obniżoną odpornością
• Mycoplasma pneumoniae – patogen wewnątrzkomórkowy powodujący atypowe zapalenie płuc
• Prątki – wszystkie gatunki prątków
• Nocardia spp. – różne gatunki z rodzaju Nocardia
• Stenotrophomonas maltophilia – pałeczka maltofilia, patogen oportunistyczny

¹¹

Skuteczność kliniczna w szpitalnym zapaleniu płuc

Skuteczność produktu leczniczego Zevtera została potwierdzona w randomizowanym, dobrze kontrolowanym badaniu III fazy, prowadzonym u pacjentów z szpitalnym zapaleniem płuc (HAP). Warto jednak zwrócić uwagę, że nie udało się wykazać równoważności pomiędzy produktem leczniczym Zevtera a grupą otrzymującą lek porównawczy u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z wentylacją mechaniczną (VAP). W podgrupie pacjentów z VAP odsetek klinicznych wyleczeń u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zevtera wynosił 37,7% (20 na 53 pacjentów) w porównaniu do 55,9% w grupie otrzymującej ceftazydym z linezolidem (33 na 59 pacjentów). ^{48 godzin po rozpoczęciu mechanicznej wentylacji płuc). Wśród pacjentów z VAP, odsetek klinicznych wyleczeń u pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Zevtera wynosił 37,7% (20 na 53 pacjentów) w porównaniu do 55,9% w grupie otrzymującej ceftazydym z linezolidem (33 na 59 pacjentów), patrz również punkty 4.1 i 4.4.”>12}