Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Xaloptic Free

Bezpieczeństwo stosowania latanoprostu, substancji czynnej preparatu Xaloptic Free (50 mikrogramów/ml), zostało dokładnie przebadane w licznych badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt. Wyniki tych badań dostarczają szerokiej wiedzy na temat profilu bezpieczeństwa tego leku zarówno w kontekście toksyczności ogólnoustrojowej, jak i miejscowej.¹

Toksyczność ogólna i miejscowa

Latanoprost charakteryzuje się bardzo dobrą tolerancją i wysokim współczynnikiem bezpieczeństwa – margines bezpieczeństwa pomiędzy dawką leczniczą stosowaną miejscowo do oka a dawką wywołującą toksyczność ogólnoustrojową wynosi co najmniej 1000. Jest to istotny wskaźnik bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.²

W badaniach na nieznieczulonych małpach, którym podawano dożylnie znacznie zwiększone dawki latanoprostu (około 100-krotnie większe od dawki leczniczej/kg masy ciała), zaobserwowano zwiększenie częstości oddechów. Efekt ten prawdopodobnie odpowiadał przejściowemu skurczowi oskrzeli. Warto podkreślić, że dawki użyte w tym badaniu wielokrotnie przewyższały dawki stosowane w praktyce klinicznej.³

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania latanoprostu jest brak działania alergizującego, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach.⁴

Toksyczność miejscowa

Badania toksyczności miejscowej prowadzone na królikach i małpach nie wykazały toksycznych efektów przy stosowaniu latanoprostu w dawkach do 100 mikrogramów/oko/dobę, co znacznie przewyższa dawkę terapeutyczną wynoszącą około 1,5 mikrograma/oko/dobę.⁵

Wpływ na pigmentację tęczówki

U małp zaobserwowano, że latanoprost wywiera wpływ na zwiększenie pigmentacji tęczówki. Mechanizm tego działania wiąże się najprawdopodobniej ze stymulacją wytwarzania melaniny w melanocytach zrębu tęczówki. Warto zaznaczyć, że nie stwierdzono zmian proliferacyjnych w obrębie tęczówki, co wskazuje na brak potencjału nowotworowego w tym zakresie. Zmiana koloru tęczówki może mieć charakter trwały.⁶

Wpływ na powieki

W badaniach nad przewlekłą toksycznością zaobserwowano, że latanoprost w dawkach 6 mikrogramów/oko/dobę powodował poszerzenie szpary powiekowej. Efekt ten miał jednak charakter przemijający i występował wyłącznie po zastosowaniu dawek przewyższających dawki terapeutyczne. Co istotne, podobnego działania nie zaobserwowano dotychczas u ludzi.⁷

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny latanoprostu został dokładnie przebadany w szeregu testów, które wykazały:⁸

• Wyniki negatywne w teście mutacji powrotnych u bakterii – świadczące o braku potencjału wywoływania mutacji punktowych
• Wyniki negatywne w teście mutacji genowej chłoniaka mysiego – potwierdzające brak mutagenności na poziomie komórek ssaków
• Wyniki negatywne w teście mikrojąderkowym u myszy – wskazujące na brak potencjału wywoływania uszkodzeń chromosomów in vivo

Zaobserwowano jednak występowanie aberracji chromosomowych w badaniach limfocytów ludzkich in vitro. Podobne działania stwierdzono także po zastosowaniu naturalnej prostaglandyny F2α, co sugeruje, że jest to efekt charakterystyczny dla całej grupy prostaglandyn, a nie specyficzny dla latanoprostu.⁹

Dodatkowo przeprowadzone badania mutagenności nad nieplanowaną syntezą DNA in vitro/in vivo dały wynik negatywny, co ostatecznie potwierdza brak właściwości mutagennych latanoprostu.¹⁰

Badania rakotwórczości

Badania dotyczące potencjału rakotwórczego latanoprostu przeprowadzone na myszach i szczurach dały wynik negatywny, co świadczy o braku działania kancerogennego tego związku.¹¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono, aby latanoprost wywierał jakikolwiek wpływ na płodność samców lub samic, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa reprodukcyjnego.¹²

Badania dotyczące toksyczności rozwojowej przeprowadzone na szczurach, którym podawano latanoprost dożylnie w dawkach 5, 50 i 250 mikrogramów/kg mc./dobę, nie wykazały działania embriotoksycznego.¹³

Natomiast w badaniach na królikach stwierdzono, że latanoprost podawany w dawkach 5 mikrogramów/kg mc./dobę i większych wykazywał działanie letalne na płody. Dawka 5 mikrogramów/kg mc./dobę, która jest około 100-krotnie większa od dawki leczniczej, powodowała znaczącą toksyczność dla zarodka i płodu, charakteryzującą się:¹⁴

• Zwiększeniem częstości późnej resorpcji
• Zwiększeniem częstości poronień
• Zmniejszeniem masy ciała płodów

Istotne jest podkreślenie, że w żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu, co oznacza, że nie powoduje on wad rozwojowych u płodów.¹⁵

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne wskazują, że latanoprost charakteryzuje się wysokim profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu miejscowym do oka w dawkach terapeutycznych. Cechuje go bardzo wysoki margines bezpieczeństwa, brak działania alergizującego, mutagennego i rakotwórczego. Zaobserwowane w badaniach zmiany, takie jak zwiększona pigmentacja tęczówki czy przejściowe poszerzenie szpary powiekowej, występują przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne lub są efektem farmakodynamicznym charakterystycznym dla całej grupy prostaglandyn.¹⁶