Właściwości farmakokinetyczne
Vivacor 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Vivacor (karwedylol)

Lek Vivacor zawierający substancję czynną karwedylol charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje specyficzne właściwości dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych karwedylolu z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Karwedylol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Po zastosowaniu dawki 25 mg u zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 21 mg/l po około 1,5 godziny (tmax). Między stężeniem leku w osoczu a zastosowaną dawką występuje zależność liniowa.²

Ważnym aspektem farmakokinetyki karwedylolu jest intensywny metabolizm pierwszego przejścia, który znacząco ogranicza jego biodostępność. Bezwzględna biodostępność u zdrowych mężczyzn wynosi zaledwie 25%. Warto podkreślić, że karwedylol jest racematem, a jego enancjomery wykazują różną farmakokinetykę – enancjomer S(-) jest metabolizowany szybciej niż enancjomer R(+), co przekłada się na różnice w biodostępności: 15% dla S-karwedylolu i 31% dla R-karwedylolu. W efekcie maksymalne stężenie R-karwedylolu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż S-karwedylolu.³

Badania wykazały, że karwedylol jest substratem glikoproteiny P – transportera błonowego odpowiedzialnego za usuwanie leków z komórek. Rolę glikoproteiny P w eliminacji karwedylolu potwierdzono zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo u osób zdrowych.⁴

Spożywanie pokarmów nie wpływa istotnie na biodostępność karwedylolu, czas pozostawania w organizmie ani maksymalne stężenie w surowicy. Jedynym parametrem, który ulega zmianie pod wpływem pokarmu, jest czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku, który ulega wydłużeniu.⁵

Dystrybucja

Karwedylol charakteryzuje się wysoką lipofilnością i silnym wiązaniem z białkami osocza – około 95% leku występuje w formie związanej. Objętość dystrybucji wynosi 1,5-2 l/kg, co wskazuje na szeroką dystrybucję leku w tkankach. Warto zauważyć, że objętość dystrybucji ulega zwiększeniu u pacjentów z marskością wątroby, co ma istotne znaczenie kliniczne.⁶

Biotransformacja

Metabolizm karwedylolu zachodzi intensywnie w wątrobie i obejmuje dwa główne procesy: utlenianie i sprzęganie, prowadzące do powstania różnych metabolitów. Powstałe metabolity są wydalane głównie z żółcią. Badania na zwierzętach potwierdziły występowanie jelitowo-wątrobowego krążenia substancji macierzystej.⁷

W wyniku biotransformacji karwedylolu poprzez demetylację i hydroksylację pierścienia fenolowego powstają trzy metabolity, które zachowują aktywność farmakologiczną – wykazują zdolność blokowania receptorów beta-adrenergicznych. Proces utleniania karwedylolu ma charakter stereoselektywny, co potwierdzono w badaniach farmakokinetycznych u ludzi.⁸

W procesach biotransformacji karwedylolu uczestniczą różne izoenzymy cytochromu P450, w tym:

• CYP2D6
• CYP3A4
• CYP2E1
• CYP2C9
• CYP1A2

Wykazano, że enancjomer R jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, natomiast enancjomer S przez CYP2D6 oraz CYP2C9.⁹

Polimorfizm genetyczny

Badania farmakokinetyczne u zdrowych ochotników wykazały istotną rolę polimorfizmu genetycznego CYP2D6 w metabolizmie karwedylolu. U osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia zarówno R-karwedylolu, jak i S-karwedylolu. Znaczenie genotypu CYP2D6 dla farmakokinetyki karwedylolu potwierdzono w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych, chociaż niektóre badania nie potwierdziły tej zależności. Uznaje się, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma ograniczoną istotność kliniczną.¹⁰

Eliminacja

Wydalanie karwedylolu z organizmu odbywa się głównie drogą jelitową. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg karwedylolu około 60% dawki jest wydzielane do żółci i usuwane z kałem w postaci metabolitów w ciągu 11 dni. Z moczem wydalane jest jedynie 16% dawki w postaci karwedylolu lub jego metabolitów. Wydalanie nerkowe niezmienionego leku stanowi mniej niż 2% podanej dawki.¹¹

Po podaniu dożylnym dawki 12,5 mg u zdrowych ochotników osoczowy klirens karwedylolu wynosi około 600 ml/min, a okres półtrwania eliminacji około 2,5 godziny. Po podaniu doustnym kapsułki 50 mg okres półtrwania eliminacji wydłuża się do 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania wchłaniania z kapsułki. Całkowity klirens z organizmu jest dwukrotnie większy dla S-karwedylolu niż dla R-karwedylolu, co potwierdza stereoselektywność metabolizmu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania wykazały, że wiek nie wpływa w sposób istotny statystycznie na parametry farmakokinetyczne karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku.¹³

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych stwierdzono, że klirens zależny od masy ciała jest istotnie większy w porównaniu z dorosłymi, co może mieć znaczenie przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁴

Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę karwedylolu. U pacjentów z marskością wątroby biodostępność leku jest czterokrotnie większa, a maksymalne stężenie w osoczu pięciokrotnie większe niż u osób zdrowych. Są to klinicznie istotne różnice, które mają wpływ na dawkowanie i stosowanie leku u tych pacjentów.¹⁵

Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają ograniczony wpływ na farmakokinetykę karwedylolu, co wynika z faktu, że lek jest wydalany głównie z kałem. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek nie ma konieczności modyfikowania dawkowania. Podstawowe parametry farmakokinetyczne takie jak pole pod krzywą (AUC), okres półtrwania eliminacji i maksymalne stężenie w osoczu nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów z nadciśnieniem ani u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁶

Wydalanie niezmienionego leku przez nerki jest zmniejszone u chorych z niewydolnością nerek, jednak zmiany dotyczące parametrów farmakokinetycznych są umiarkowane. Karwedylol nie jest usuwany podczas dializy ze względu na silne wiązanie z białkami osocza (95%), co uniemożliwia jego przechodzenie przez błonę dializacyjną.¹⁷

Pacjenci z niewydolnością serca

Badania przeprowadzone u 24 pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że klirens zarówno R-karwedylolu, jak i S-karwedylolu jest istotnie mniejszy niż u zdrowych ochotników. Wyniki te wskazują, że farmakokinetyka obu enancjomerów karwedylolu ulega istotnym zmianom u pacjentów z niewydolnością serca, co może mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁸