Właściwości farmakodynamiczne

Trimetazydyna, substancja czynna zawarta w leku Vascotazin, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki stosowane w chorobach serca” i oznaczonej kodem ATC: C01EB15. Jej główne działanie polega na ochronie energetycznych procesów metabolicznych w komórkach narażonych na niedotlenienie lub niedokrwienie, co zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP. Dzięki temu mechanizmowi, trimetazydyna przedłuża prawidłowe funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej i utrzymuje homeostazę komórkową w niekorzystnych warunkach tlenowych.¹

Mechanizm działania

Trimetazydyna optymalizuje procesy energetyczne w sercu poprzez częściowe hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych. Mechanizm ten polega na blokowaniu tiolazy długoańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co prowadzi do hamowania procesu β-oksydacji kwasów tłuszczowych. W konsekwencji dochodzi do nasilenia procesu utleniania glukozy, który w warunkach niedokrwienia jest bardziej korzystny energetycznie. Proces ten wymaga bowiem mniejszego zużycia tlenu niż β-oksydacja kwasów tłuszczowych. Takie przełączenie metabolizmu komórkowego prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych, co pozwala na utrzymanie prawidłowego funkcjonowania metabolicznego komórek podczas niedokrwienia.²

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca trimetazydyna działa jako czynnik metaboliczny, umożliwiający zachowanie prawidłowego stężenia wysokoenergetycznych fosforanów w komórkach mięśnia sercowego. Istotną cechą działania przeciwniedokrwiennego trimetazydyny jest osiąganie efektu terapeutycznego bez wpływu na parametry hemodynamiczne, co odróżnia ją od wielu innych leków stosowanych w chorobie niedokrwiennej serca.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Liczne badania kliniczne dostarczyły dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową. Lek wykazuje korzystne działanie zarówno w monoterapii, jak i w przypadku, gdy korzyści ze stosowania innych leków przeciwdławicowych są niewystarczające.⁴

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu TRIMPOL-II z udziałem 426 pacjentów, trimetazydyna (w dawce 60 mg/dobę) dodana do metoprololu (100 mg/dobę) przez 12 tygodni wykazała istotną statystycznie poprawę w zakresie parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo. Odnotowano następujące korzyści:

• Wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku o 20,1 s (p=0,023)
• Zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs (p=0,001)
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s (p=0,003)
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s (p<0,001)
• Zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień (p=0,014)
• Zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień (p=0,032)

Co istotne, powyższe korzystne efekty osiągnięto bez wpływu na parametry hemodynamiczne, co potwierdza metaboliczny charakter działania leku.<sup data-drug="Vascotazin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała istotną statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p5

W kolejnym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu Sellier z udziałem 223 pacjentów, trimetazydyna w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg/dobę przez 8 tygodni wykazała istotną statystycznie poprawę. W 12 godzin po przyjęciu leku odnotowano wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej o 34,4 s (p=0,03) w podgrupie 173 pacjentów, w porównaniu z placebo. Stwierdzono również istotną różnicę w zakresie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic między grupami w odniesieniu do innych wtórnych punktów końcowych, takich jak całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe.⁶

W badaniu Vasco, dużym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu z udziałem 1962 pacjentów, oceniano dwie dawki trimetazydyny (70 mg/dobę i 140 mg/dobę w postaci dichlorowodorku) w porównaniu z placebo, przy jednoczesnym stosowaniu atenololu w dawce 50 mg/dobę. W całej populacji badanej, obejmującej zarówno pacjentów z objawami, jak i bez objawów, trimetazydyna nie wykazała korzyści w odniesieniu do ergometrycznych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, czas do wystąpienia bólu dławicowego) oraz klinicznych punktów końcowych. Jednakże analiza post-hoc w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574) wykazała, że trimetazydyna w postaci dichlorowodorku w dawce 140 mg znacząco wydłużała całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).⁷

Badania na zwierzętach

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że trimetazydyna:

• Pomaga w utrzymaniu prawidłowego metabolizmu energetycznego serca i narządów nerwowoczuciowych podczas epizodów niedokrwienia i niedotlenienia
• Zmniejsza nasilenie kwasicy wewnątrzkomórkowej oraz zaburzenia przepływu jonów przez błony komórkowe, które są spowodowane przez niedokrwienie
• Ogranicza przechodzenie i naciekanie przez neutrofile niedokrwionej tkanki mięśnia sercowego po niedokrwieniu i reperfuzji

Istotne jest, że trimetazydyna wywiera te korzystne działania bez bezpośredniego wpływu na parametry hemodynamiczne.⁸

Badania kliniczne u ludzi

Kontrolowane badania kliniczne w kardiologii u pacjentów z dławicą piersiową wykazały, że trimetazydyna:

• Zwiększa rezerwę wieńcową – zdolność układu krążenia wieńcowego do dostarczania wystarczającej ilości krwi do mięśnia sercowego w warunkach zwiększonego zapotrzebowania
• Od 15 dnia po rozpoczęciu leczenia znacząco wydłuża czas do wystąpienia niedokrwienia wywołanego wysiłkiem
• Ogranicza nagłe wahania ciśnienia krwi bez istotnych zmian w rytmie serca
• Istotnie zmniejsza częstość występowania bólów dławicowych
• Zmniejsza dysfunkcję lewej komory podczas niedokrwienia
• Prowadzi do istotnego zmniejszenia zużycia nitrogliceryny przez pacjentów

Wyniki dwumiesięcznego badania u pacjentów otrzymujących 50 mg atenololu potwierdziły, że dodanie jednej tabletki 35 mg trimetazydyny o zmodyfikowanym uwalnianiu powodowało znaczące wydłużenie czasu do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas prób wysiłkowych, w porównaniu z placebo. Efekt ten utrzymywał się przez 12 godzin po przyjęciu produktu leczniczego, co świadczy o długotrwałym działaniu preparatu.⁹