Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, główny składnik aktywny preparatu Valinger Med, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te wynikają przede wszystkim z metabolizmu syldenafilu, który zachodzi głównie za pośrednictwem układu enzymatycznego cytochromu P450, a dokładniej izoenzymu 3A4 oraz w mniejszym stopniu izoenzymu 2C9.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Ze względu na metabolizm syldenafilu przy udziale izoenzymów CYP, inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, natomiast induktory mogą go zwiększać.² Badania kliniczne wykazały zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4, takimi jak ketokonazol, erytromycyna czy cymetydyna.³

Szczególnie istotne są interakcje z inhibitorami proteazy HIV, które mogą znacząco zwiększać stężenie syldenafilu w osoczu. Rytonawir, będący silnym inhibitorem P450, stosowany jednocześnie z syldenafilem powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotnie) i wzrost AUC syldenafilu w surowicy aż o 1000% (11-krotnie).⁴ Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu utrzymuje się na poziomie około 200 ng/ml, podczas gdy po podaniu samego syldenafilu wynosi około 5 ng/ml.⁵

Również sakwinawir, będący inhibitorem proteazy HIV i inhibitorem CYP3A4, zwiększa ekspozycję na syldenafil – Cmax o 140% i AUC o 210%.⁶ Oczekuje się, że silne inhibitory CYP3A4, jak ketokonazol i itrakonazol, mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ.⁷

Erytromycyna, umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na syldenafil o 182%.⁸ Natomiast azytromycyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę syldenafilu.⁹

Cymetydyna, będąca inhibitorem cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4, zwiększa stężenie syldenafilu w osoczu o 56%.¹⁰

Sok grejpfrutowy, który jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹¹

Z kolei induktory CYP3A4 zmniejszają stężenie syldenafilu. Bozentan, będący induktorem CYP3A4, CYP2C9 i przypuszczalnie CYP2C19, zmniejsza AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%.¹² Oczekuje się, że silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, spowodują jeszcze silniejsze zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹³

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM).¹⁵

Ze względu na wpływ syldenafilu na szlak metaboliczny tlenku azotu/cGMP, lek ten nasila hipotensyjne działanie azotanów.¹⁶ Z tego powodu jednoczesne stosowanie syldenafilu i produktów leczniczych uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.

Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie syldenafilu z riocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5, a badania przedkliniczne wykazały addytywne ogólnoustrojowe działanie obniżające ciśnienie krwi przy podawaniu tych leków w skojarzeniu.¹⁷

Podczas jednoczesnego podawania syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może dojść do objawowego niedociśnienia u niektórych podatnych pacjentów, zazwyczaj w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu.¹⁸ Szczególnie istotna jest interakcja z doksazosyną. W badaniach klinicznych u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego stabilizowanych doksazosyną, jednoczesne podanie syldenafilu i doksazosyny powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi.¹⁹ W nielicznych przypadkach zgłaszano występowanie objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy oraz uczucie oszołomienia, ale nie występowały omdlenia.²⁰

Syldenafil nie wpływa znacząco na farmakokinetykę tolbutamidu (metabolizowanego przez CYP2C9) ani warfaryny.²¹ Nie nasila również wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.²²

W zakresie interakcji z lekami obniżającymi ciśnienie, nie stwierdzono istotnych różnic w występowaniu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z lekami moczopędnymi, beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II oraz innymi preparatami przeciwnadciśnieniowymi.²³ Interesujące są jednak wyniki badania interakcji z amlodypiną, podczas którego zaobserwowano dodatkowe zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w pozycji leżącej o 8 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o 7 mmHg.²⁴

W stanie równowagi syldenafil zwiększa AUC i Cmax bozentanu odpowiednio o 49,8% i 42%.²⁵

Istotna klinicznie interakcja występuje również przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu i kombinacji sakubitrylu z walsartanem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednorazowa dawka syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem powoduje istotnie większe obniżenie ciśnienia krwi niż w przypadku monoterapii sakubitrylem z walsartanem.²⁶

Interakcje z alkoholem

Badania kliniczne przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że syldenafil w dawce 50 mg nie nasila hipotensyjnego działania alkoholu. W badaniach tych średnie największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl, co odpowiada umiarkowanemu spożyciu alkoholu.²⁷

Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu i alkoholu, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub przyjmujących leki obniżające ciśnienie. Alkohol sam w sobie wywiera działanie rozszerzające naczynia krwionośne i obniżające ciśnienie tętnicze, więc teoretycznie może nasilać działanie syldenafilu. Dodatkowo, zarówno alkohol jak i syldenafil są metabolizowane przez wątrobę, co może prowadzić do konkurencji o enzymy metabolizujące i potencjalnie zwiększać stężenie i działanie obu substancji.

Warto podkreślić, że spożywanie większych ilości alkoholu może negatywnie wpływać na funkcję erekcyjną, przeciwdziałając tym samym terapeutycznemu efektowi syldenafilu. Dlatego pacjentom zaleca się umiarkowanie lub całkowitą abstynencję od alkoholu podczas stosowania tego leku.

Tabela interakcji syldenafilu z innymi produktami leczniczymi

Praktyczne aspekty zarządzania interakcjami

W kontekście licznych interakcji syldenafilu z innymi produktami leczniczymi, kluczowe jest odpowiednie dostosowanie dawki:²⁸

• Przy stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna, sakwinawir) należy rozważyć dawkę początkową syldenafilu 25 mg
• Jednoczesne stosowanie z rytonawirem nie jest zalecane; jeśli konieczne – maksymalna dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 godzin
• Przy stosowaniu z induktorami CYP3A4 (bozentan, ryfampicyna) może być konieczne zwiększenie dawki syldenafilu ze względu na zmniejszenie jego stężenia w osoczu
• Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie syldenafilu z:²⁹
  • Azotanami i donorami tlenku azotu w jakiejkolwiek postaci
  • Riocyguatem
  • Nikorandylem

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu z lekami alfa-adrenolitycznymi, monitorując ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w pierwszych 4 godzinach po podaniu syldenafilu.³⁰