Właściwości farmakokinetyczne walacyklowiru

Walacyklowir, substancja czynna produktu leczniczego Vaciclor, jest prolekiem acyklowiru, który po podaniu doustnym ulega przekształceniu do aktywnej formy terapeutycznej. Analiza farmakokinetyki walacyklowiru obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które zostały szczegółowo zbadane w różnych grupach pacjentów, w tym u osób z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, a także u kobiet w ciąży.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym walacyklowir charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Następnie substancja niemal całkowicie ulega przekształceniu do acyklowiru i waliny. Proces ten zachodzi najprawdopodobniej przy udziale hydrolazy walacyklowiru – enzymu wyizolowanego z wątroby ludzkiej. Biodostępność acyklowiru po podaniu walacyklowiru w dawce 1000 mg wynosi 54% i nie zmienia się podczas przyjmowania leku wraz z pokarmem.²

Istotną cechą farmakokinetyki walacyklowiru jest brak proporcjonalności do dawki. Wraz ze zwiększeniem dawki obserwuje się zmniejszenie szybkości i stopnia wchłaniania, co prowadzi do mniej niż proporcjonalnego wzrostu maksymalnego stężenia (Cmax) w zakresie dawek terapeutycznych oraz zmniejszonej biodostępności przy dawkach przekraczających 500 mg.³

Biodostępność acyklowiru z walacyklowiru jest znacząco wyższa – około 3,3 do 5,5-krotnie większa w porównaniu do dawniej obserwowanej po doustnym podaniu samego acyklowiru, co stanowi istotną przewagę farmakokinetyczną tego proleku.⁴

Parametry farmakokinetyczne acyklowiru po podaniu walacyklowiru

Poniżej przedstawiono przybliżone parametry farmakokinetyczne acyklowiru po podaniu pojedynczej dawki walacyklowiru w zakresie od 250 do 2000 mg zdrowym ochotnikom z prawidłową czynnością nerek:⁵

Przedstawione dane wskazują, że maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) reprezentują wartości średnie ± odchylenie standardowe, natomiast czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) przedstawiono jako medianę i zakres.⁶

Maksymalne stężenie niezmienionego walacyklowiru w osoczu stanowi jedynie około 4% maksymalnego stężenia acyklowiru i zazwyczaj występuje między 30 a 100 minut po podaniu leku. Co istotne, po upływie trzech godzin walacyklowir jest już praktycznie niewykrywalny w osoczu. Profil farmakokinetyczny zarówno walacyklowiru, jak i acyklowiru wykazuje podobieństwo zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu leku.⁷

Warto zauważyć, że zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca, wirusem opryszczki zwykłej oraz HIV nie powoduje istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych walacyklowiru i acyklowiru po doustnym podaniu walacyklowiru w porównaniu z parametrami uzyskanymi u zdrowych dorosłych. Z kolei u biorców przeszczepów otrzymujących walacyklowir w dawce 2000 mg 4 razy na dobę, maksymalne stężenie acyklowiru jest podobne lub nawet większe od stężenia obserwowanego u zdrowych ochotników otrzymujących taką samą dawkę. W tej grupie pacjentów wyliczone dobowe AUC wykazuje istotnie większe wartości.⁸

Dystrybucja w organizmie

Walacyklowir charakteryzuje się bardzo słabym wiązaniem z białkami osocza, wynoszącym około 15%. Lek wykazuje ograniczone przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Stosunek AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym do AUC w osoczu nie zależy od czynności nerek i wynosi około 25% dla acyklowiru i metabolitu 8-OH-ACV oraz około 2,5% dla metabolitu CMMG.⁹

Metabolizm leku

Po podaniu doustnym walacyklowir ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelitach lub wątrobie, przekształcając się w acyklowir i L-walinę. Acyklowir następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym, choć w stosunkowo niewielkim stopniu. Przekształcany jest w metabolit 9-(karboksymetoksy)-metyloguaninę (CMMG) przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej oraz w 8-hydroksy-acyklowir (8-OH-ACV) za pośrednictwem oksydazy aldehydowej.¹⁰

Analizując całkowite osoczowe narażenie na metabolity walacyklowiru, około 88% związane jest z acyklowirem, 11% z CMMG i 1% z 8-OH-ACV. Co ważne, ani walacyklowir, ani acyklowir nie ulegają metabolizmowi przy udziale enzymów cytochromu P450.¹¹

Wydalanie

Walacyklowir jest wydalany głównie przez nerki z moczem. W przeważającej części (ponad 80% dawki) wydalany jest w postaci acyklowiru. Metabolit CMMG stanowi około 14% wydalanej dawki, natomiast metabolit 8-OH-ACV jest wykrywany w moczu jedynie w niewielkich ilościach (poniżej 2% dawki). Mniej niż 1% przyjętej dawki walacyklowiru jest wykrywany w moczu w postaci niezmienionej.<sup data-drug="Vaciclor 1000 mg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walacyklowir jest wydalany z moczem, głównie jako acyklowir (ponad 80% dawki) oraz jako metabolit CMMG (około 14% dawki). Metabolit 8-OH-ACV jest wykrywany w moczu jedynie w małych ilościach (12

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z osocza wynosi około 3 godzin, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie acyklowiru jest ściśle uzależnione od czynności nerek. Stopień narażenia na acyklowir zwiększa się wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek średni okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji ulega znacznemu wydłużeniu i wynosi około 14 godzin, w porównaniu do 3 godzin u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Przeprowadzono szczegółowe badania porównujące narażenie na acyklowir i jego metabolity (CMMG i 8-OH-ACV) w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) w stanie stacjonarnym po wielokrotnym podaniu walacyklowiru. Badania obejmowały dwie grupy pacjentów:

• 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (średni klirens kreatyniny 111 ml/min, zakres 91-144 ml/min), otrzymujących dawkę 2000 mg co 6 godzin
• 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (średni klirens kreatyniny 26 ml/min, zakres 17-31 ml/min), otrzymujących dawkę 1500 mg co 12 godzin

Wyniki tych badań wykazały, że zarówno w osoczu, jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia acyklowiru, CMMG i 8-OH-ACV były znacząco wyższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Konkretnie, stężenia acyklowiru były średnio 2-krotnie wyższe, stężenia CMMG 4-krotnie wyższe, a stężenia 8-OH-ACV 5-6-krotnie wyższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane farmakokinetyczne wskazują, że zaburzenie czynności wątroby wpływa na szybkość przekształcania walacyklowiru do acyklowiru, jednak nie zmienia stopnia tej przemiany. Ważne jest, że okres półtrwania acyklowiru nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Kobiety w ciąży

Badania farmakokinetyczne walacyklowiru i acyklowiru przeprowadzone w późnym okresie ciąży wykazały, że ciąża nie wpływa na farmakokinetykę walacyklowiru. Oznacza to, że zmiany fizjologiczne występujące w organizmie kobiety ciężarnej nie powodują istotnych modyfikacji w procesach wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania tego leku.¹⁷

Przenikanie do mleka kobiecego

Po doustnym podaniu walacyklowiru w dawce 500 mg, maksymalne stężenia acyklowiru (Cmax) w mleku kobiecym wynosiły od 0,5 do 2,3-krotności wartości stężeń acyklowiru w surowicy matki. Mediana stężeń acyklowiru w mleku kobiecym wynosiła 2,24 mikrogramy/ml (9,95 mikromola/l).¹⁸

Podawanie matce walacyklowiru w dawce 500 mg dwa razy na dobę może prowadzić do narażenia karmionego dziecka na doustną dobową dawkę acyklowiru wynoszącą około 0,61 mg/kg masy ciała na dobę. Okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z mleka kobiecego jest podobny do okresu obserwowanego w surowicy. Co ważne, walacyklowir w postaci niezmienionej nie był wykrywany ani w surowicy matki, ani w mleku kobiecym, ani w moczu dziecka.¹⁹