Właściwości farmakodynamiczne

Walacyklowir należy do grupy farmakoterapeutycznej: nukleozydy i nukleotydy, z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy, o kodzie ATC: J05AB11. Lek ten wykorzystywany jest jako preparat przeciwwirusowy do stosowania ogólnego.¹

Mechanizm działania

Walacyklowir jest L-walinowym estrem acyklowiru, który stanowi analog nukleozydu purynowego (guaniny). W organizmie człowieka substancja ta szybko i niemal całkowicie ulega rozkładowi do acyklowiru i waliny, najprawdopodobniej za pośrednictwem enzymu zwanego hydrolazą walacyklowiru.²

Acyklowir wykazuje wybiórczą aktywność przeciwwirusową, hamując namnażanie wirusów z grupy Herpes. In vitro wykazuje działanie na następujące wirusy:³

• wirusa opryszczki zwykłej (Herpes simplex virus, HSV) typu 1 i 2
• wirusa ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV)
• wirusa cytomegalii (CMV)
• wirusa Epsteina-Barr (EBV)
• ludzkiego wirusa Herpes 6 (HHV-6)

Mechanizm przeciwwirusowego działania acyklowiru opiera się na hamowaniu syntezy DNA wirusów grupy Herpes po uprzedniej fosforylacji do czynnej postaci – trójfosforanu acyklowiru.⁴

Proces fosforylacji acyklowiru składa się z kilku etapów, z których pierwszy wymaga obecności enzymu swoistego dla wirusa. W przypadku wirusów HSV, VZV i EBV enzymem tym jest wirusowa kinaza tymidynowa (TK), występująca wyłącznie w komórkach zainfekowanych wirusem. W zakażeniach CMV, swoistość procesu fosforylacji zapewnia, przynajmniej częściowo, fosfotransferaza, będąca produktem genu UL97. Ta zależność od wirusowego enzymu w pierwszym etapie aktywacji acyklowiru wyjaśnia w dużym stopniu jego wybiórczą aktywność przeciwwirusową.⁵

Dokończenie procesu fosforylacji (przekształcenie monofosforanu w trójfosforan) następuje przy udziale kinaz komórkowych. Trójfosforan acyklowiru działa jako konkurencyjny inhibitor wirusowej polimerazy DNA. Wbudowanie tego analogu nukleozydu do łańcucha DNA wirusa powoduje obligatoryjne zakończenie syntezy łańcucha, hamując tym samym namnażanie wirusa.⁶

Oporność na lek

Oporność na acyklowir najczęściej wiąże się z fenotypem wirusa charakteryzującym się brakiem kinazy tymidynowej. Taki wirus ma bardzo ograniczone możliwości namnażania się w komórkach naturalnego gospodarza. Rzadziej obserwowano zmniejszoną wrażliwość na acyklowir wynikającą z niewielkich zmian w strukturze wirusowej kinazy tymidynowej lub polimerazy DNA. Zjadliwość takich wariantów wirusa pozostaje porównywalna do zjadliwości szczepu dzikiego.⁷

Badania szczepów wirusów HSV i VZV izolowanych od pacjentów leczonych acyklowirem lub otrzymujących lek profilaktycznie wykazały, że u osób z prawidłową odpornością szczepy o zmniejszonej wrażliwości na acyklowir występują wyjątkowo rzadko. Częstsze występowanie takich szczepów obserwuje się u pacjentów ze znacznie osłabioną odpornością, np. po przeszczepieniu narządów lub szpiku kostnego, u osób poddawanych chemioterapii z powodu chorób nowotworowych lub zakażonych wirusem HIV.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)

Walacyklowir wykazuje korzystny wpływ na przebieg półpaśca, przyspieszając ustępowanie bólu oraz zmniejszając czas jego trwania i odsetek pacjentów z bólem związanym z tą chorobą. Dotyczy to zarówno neuralgii ostrej, jak również – u pacjentów powyżej 50. roku życia – neuralgii popółpaścowej. Dodatkowo, walacyklowir zmniejsza ryzyko powikłań okulistycznych związanych z półpaścem ocznym.⁹

Chociaż standardowo w leczeniu półpaśca u pacjentów z osłabioną odpornością stosuje się terapię dożylną, istnieją dane wskazujące na korzyści kliniczne ze stosowania walacyklowiru w leczeniu zakażenia wirusem VZV (półpaśca) u wybranych pacjentów z obniżoną odpornością, w tym u pacjentów z:¹⁰

• nowotworem narządów litych
• zakażeniem HIV
• chorobą autoimmunologiczną
• chłoniakiem
• białaczką
• po przeszczepieniu komórek macierzystych

Zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV)

W przypadku zakażeń struktur oka wirusem HSV, walacyklowir należy stosować zgodnie z obowiązującymi standardami terapeutycznymi.¹¹

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i HSV, u których mediana liczby komórek CD4 wynosiła >100/mm³, przeprowadzono badania skuteczności walacyklowiru w leczeniu i ograniczaniu nawrotów opryszczki narządów płciowych. Wykazano, że walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy w zapobieganiu objawowym nawrotom zakażenia niż dawka 1000 mg raz na dobę. Z kolei walacyklowir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę, stosowany w leczeniu nawrotów opryszczki, wykazywał skuteczność porównywalną do doustnego acyklowiru podawanego w dawce 200 mg pięć razy na dobę. Należy zaznaczyć, że walacyklowir nie był badany u pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności.^{100/mm3. Walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy w zapobieganiu objawowym nawrotom zakażenia niż w dawce 1000 mg raz na dobę. Walacyklowir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę w leczeniu nawrotów był z kolei skuteczny porównywalnie do acyklowiru podawanego doustnie w dawce 200 mg pięć razy na dobę. Walacyklowir nie był badany u pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności.”>12}

Skuteczność walacyklowiru potwierdzono również w leczeniu innych zakażeń skóry wywołanych wirusem HSV, takich jak:¹³

• opryszczka wargowa
• zapalenie błony śluzowej w przebiegu chemio- i radioterapii
• nawroty zakażenia HSV po zabiegach kosmetycznych
• opryszczka gladiatorów

Z doświadczeń klinicznych związanych ze stosowaniem acyklowiru wynika, że skuteczność walacyklowiru jest porównywalna do skuteczności acyklowiru w leczeniu takich schorzeń jak rumień wielopostaciowy, wyprysk opryszczkowy i zanokcica opryszczkowa.¹⁴

Zmniejszenie ryzyka przeniesienia opryszczki narządów płciowych

Udowodniono, że walacyklowir stosowany profilaktycznie w połączeniu z bezpiecznymi zachowaniami seksualnymi zmniejsza ryzyko przeniesienia opryszczki narządów płciowych u dorosłych z prawidłową odpornością. W podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 1484 par heteroseksualnych z prawidłową odpornością, niezgodnych co do zakażenia HSV-2, wykazano znaczące zmniejszenie ryzyka przeniesienia zakażenia w grupie przyjmującej walacyklowir w porównaniu do placebo:¹⁵

W analizie subpopulacji pacjentów rozsiewających wirusa, walacyklowir znacząco zmniejszał rozsiewanie wirusa o 73% w porównaniu do placebo.¹⁶

Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV)

Profilaktyczne stosowanie walacyklowiru u pacjentów po przeszczepieniach narządów (nerki, serce) wykazuje istotne korzyści kliniczne. Zapobieganie zakażeniu CMV w tej grupie pacjentów prowadzi do zmniejszenia częstości:¹⁷

• ostrego odrzucenia przeszczepu
• zakażeń oportunistycznych
• innych zakażeń wirusami grupy Herpes (HSV, VZV)

Aktualnie nie są dostępne bezpośrednie badania porównawcze z walgancyklowirem, które umożliwiłyby określenie optymalnego typu terapii u pacjentów po przeszczepieniu narządów.¹⁸