Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania remifentanylu dostarczają ważnych informacji o jego potencjalnych działaniach niepożądanych i interakcjach przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Dane te obejmują wyniki badań neurotoksyczności, wpływu na układ sercowo-naczyniowy, rozród oraz potencjał genotoksyczny.¹

Neurotoksyczność

W badaniach przedklinicznych oceniano potencjalną neurotoksyczność remifentanylu oraz jego składników pomocniczych. Szczególną uwagę zwrócono na glicynę, która jest powszechnie używanym składnikiem w produktach leczniczych podawanych dożylnie. Zaobserwowano, że podpajęczynówkowe podanie psom samego roztworu glicyny (bez remifentanylu) powodowało szereg objawów neurologicznych, w tym:

• Pobudzenie
• Ból
• Zaburzenie czynności kończyn tylnych
• Brak koordynacji kończyn tylnych

Należy jednak podkreślić, że te obserwacje nie mają znaczenia klinicznego dla dożylnego stosowania produktu Ultiva, gdyż dotyczą jedynie podania podpajęczynówkowego samej glicyny.²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że remifentanyl, podobnie jak inne opioidy, może wywoływać wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (ang. action potential duration, APD) w izolowanych włóknach Purkinjego psów. Efekt ten był zależny od stężenia leku:

• Przy stężeniu 1 μM lub większym (przekraczającym stężenia w osoczu obserwowane w praktyce klinicznej) – obserwowano wydłużenie APD
• Przy stężeniu 0,1 μM – nie obserwowano wpływu na APD

Ważne jest również, że główny metabolit remifentanylu nie wykazywał wpływu na APD nawet przy wysokich stężeniach sięgających 10 μM, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne leku.³

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono szczegółowe badania dotyczące wpływu remifentanylu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki wskazują na zróżnicowany wpływ w zależności od płci zwierząt oraz zastosowanej dawki leku:⁴

Wpływ na płodność samców szczurów:

• Obserwowano zmniejszenie płodności po codziennym dożylnym podawaniu remifentanylu przez co najmniej 70 dni w dawce 0,5 mg/kg mc.
• Podobny efekt występował po podaniu w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) dawki przekraczającej 250 razy maksymalną dawkę zalecaną dla ludzi (2 mikrogramy/kg mc.)

⁵

Wpływ na płodność samic szczurów:

• Płodność samic szczurów nie była zaburzana po codziennym podawaniu remifentanylu w dawce 1 mg/kg mc. przez co najmniej 15 dni poprzedzających kojarzenie się zwierząt

⁶

Działanie teratogenne:

• Nie obserwowano działania teratogennego remifentanylu podawanego w dawkach 5 mg/kg mc. u szczurów
• Nie obserwowano działania teratogennego remifentanylu podawanego w dawkach 0,8 mg/kg mc. u królików

⁷

Wpływ na rozwój pokolenia F1:

• Podanie remifentanylu szczurom w późnym okresie ciąży oraz w okresie karmienia w dawkach do 5 mg/kg mc. dożylnie nie wpływało znacząco na przeżycie, rozwój i rozród pokolenia F1

⁸

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego remifentanylu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego:

• Remifentanyl nie wykazywał działania genotoksycznego u bakterii
• Nie obserwowano działania genotoksycznego w komórkach wątroby u szczurów
• Brak działania genotoksycznego w komórkach szpiku kostnego u myszy w badaniach in vivo
• Pozytywna reakcja genotoksyczna była obserwowana in vitro w innych układach komórkowych ssaków, ale wyłącznie w obecności układów aktywatorów metabolicznych

Należy podkreślić, że aktywność genotoksyczna obserwowana in vitro występowała tylko w stężeniach większych o trzy rzędy wielkości (1000-krotnie wyższych) od terapeutycznych stężeń remifentanylu we krwi, co sugeruje niskie ryzyko genotoksyczności w warunkach klinicznych.⁹