Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Lewetyracetam, substancja czynna leku Trund, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu, a dokładniej S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego. Co istotne, substancja ta nie wykazuje strukturalnego podobieństwa do żadnej z obecnie stosowanych substancji przeciwpadaczkowych.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo wykazały, że substancja ta nie wpływa na podstawowe właściwości komórek nerwowych ani na prawidłowe procesy przewodnictwa nerwowego.²

Zaobserwowano jednak kilka istotnych mechanizmów działania na poziomie komórkowym:

• Częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N oraz ograniczenie uwalniania jonów wapnia zmagazynowanych wewnątrz neuronów, co wpływa na stężenie Ca²⁺ w neuronach³
• Częściowe znoszenie hamującego wpływu cynku i beta-karboliny na prądy bramkowane przez GABA i glicynę⁴
• Wiązanie się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), które odgrywa istotną rolę w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neuroprzekaźników⁵

Szczególnie interesujący jest fakt, że stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A koreluje z siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji, co wykazano w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja z białkiem SV2A odgrywa kluczową rolę w przeciwpadaczkowym mechanizmie działania leku.⁶

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego, co potwierdzono w licznych modelach zwierzęcych. Substancja ta zapewnia ochronę zarówno przed napadami częściowymi, jak i pierwotnie uogólnionymi, nie wykazując przy tym działania drgawkotwórczego. Warto podkreślić, że główny metabolit lewetyracetamu jest farmakologicznie nieaktywny.⁷

Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi zostało potwierdzone zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi. Obserwowano korzystny wpływ na wyładowania padaczkowe w zapisie EEG oraz na odpowiedź świetlno-napadową w EEG na przerywane bodźce świetlne, co potwierdza szeroki zakres profilu farmakologicznego lewetyracetamu.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych pacjentów została udowodniona w trzech badaniach klinicznych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Badania te obejmowały różne dawki dobowe: 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a okres leczenia wynosił do 18 tygodni.⁹

Analiza zebranych danych wykazała zależny od dawki efekt terapeutyczny. Odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% (w porównaniu do okresu odniesienia), podczas stosowania stałych dawek leku przez 12-14 tygodni, wynosił:

Wyniki te jednoznacznie wskazują na istotną klinicznie przewagę lewetyracetamu nad placebo, z wyraźnym efektem zależnym od dawki.¹⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku od 4 do 16 lat

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu wzięło udział 198 pacjentów, którzy otrzymywali lek w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (podawanej w dwóch dawkach podzielonych).¹¹

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej w porównaniu do okresu odniesienia stwierdzono u:

• 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem
• 19,6% pacjentów otrzymujących placebo¹²

Obserwacje długoterminowe potwierdziły trwałość efektu terapeutycznego, wykazując całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.¹³

Dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat

W 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 116 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, oceniano skuteczność lewetyracetamu podawanego w postaci roztworu doustnego. Zastosowano schemat stopniowego zwiększania dawki zależny od wieku:¹⁴

• Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę¹⁵

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez wyznaczoną odgórnie osobę podlegającą zamaskowaniu.¹⁶

Analizę skuteczności przeprowadzono u 109 pacjentów, u których wykonano co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u:

• 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem
• 19,6% pacjentów przyjmujących placebo¹⁷

Wyniki te są spójne w całej grupie wiekowej. Długoterminowa obserwacja wykazała, że u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.¹⁸

Warto podkreślić, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, z czego jedynie 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁹

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie objęło 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne.²⁰

Pacjentów przydzielano losowo do jednej z dwóch grup:

• Karbamazepina CR w dawce 400–1200 mg na dobę
• Lewetyracetam w dawce 1000–3000 mg na dobę²¹

Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Głównym punktem końcowym badania było osiągnięcie sześciomiesięcznego okresu bez napadów, co uzyskano u:

• 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem
• 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR²²

Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2), co potwierdza, że lewetyracetam nie ustępuje skutecznością karbamazepinie CR. Ponadto, u ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).²³

Co istotne, w badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej, możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych (dotyczyło to 36 dorosłych pacjentów z 69).²⁴

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Uczestnikami badania byli pacjenci w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi, odpowiadającą różnym zespołom klinicznym. Większość pacjentów miała rozpoznaną młodzieńczą padaczkę miokloniczną.²⁵

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u:

• 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem
• 23,3% pacjentów przyjmujących placebo²⁶

Długoterminowa kontynuacja leczenia wykazała całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.²⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami PGTC, odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²⁸

W badaniu stosowano następujące dawkowanie:

• Dorośli i młodzież: lewetyracetam w dawce 3000 mg na dobę
• Dzieci: lewetyracetam w dawce 60 mg/kg mc. na dobę²⁹

Lek podawano w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u:

• 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem
• 45,2% pacjentów otrzymujących placebo³⁰

Długoterminowa kontynuacja leczenia wykazała całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.³¹