Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trittico XR 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania chlorowodorku trazodonu

Dane przedkliniczne dotyczące chlorowodorku trazodonu, substancji czynnej leku Trittico XR, obejmują szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych i karcinogennych na różnych modelach zwierzęcych. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej określono wartości LD₅₀ trazodonu po podaniu doustnym, które wynosiły:²

• 610 mg/kg masy ciała u myszy
• 486 mg/kg masy ciała u szczurów
• 560 mg/kg masy ciała u królików

Po podaniu wysokich dawek trazodonu obserwowano charakterystyczne objawy toksyczne, takie jak działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek oraz drgawki kloniczne.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności podostrej przeprowadzono na szczurach, królikach i psach, natomiast badania toksyczności przewlekłej wykonano na szczurach, psach i małpach. Lek podawano doustnie w zróżnicowanych dawkach dobowych:⁴

• szczury: 15-450 mg/kg masy ciała
• króliki: 15-100 mg/kg masy ciała
• psy: 3-100 mg/kg masy ciała
• małpy: 20-80 mg/kg masy ciała

W badaniach na szczurach zaobserwowano przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, co skutkowało powiększeniem wątroby. Zjawisko to wynikało z nasilenia procesów metabolicznych i nie powinno być interpretowane jako patologia. Dawki śmiertelne wywoływały objawy podobne do tych obserwowanych w badaniach toksyczności ostrej. Maksymalna dawka bez obserwowanego działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) dla szczurów wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.⁵

W badaniach na królikach odnotowano jedynie działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, a wartość NOAEL wynosiła 50 mg/kg masy ciała na dobę. U psów objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasilały się przy wielokrotnym podawaniu trazodonu, a NOAEL ustalono na poziomie 10 mg/kg masy ciała na dobę. Natomiast u małp działanie toksyczne było mniej wyraźne niż u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego leku, a wartość NOAEL wynosiła 20 mg/kg masy ciała na dobę.⁶

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach dotyczących wpływu trazodonu na funkcje rozrodcze i rozwój zarodków nie zaobserwowano wpływu na płodność szczurów przy dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę. Badania teratogenności na szczurach wykazały zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka, ale wyłącznie po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (300-450 mg/kg masy ciała na dobę).⁷

W badaniach na królikach stwierdzono zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka i rzadkie przypadki wad rozwojowych, jednak wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150-450 mg/kg masy ciała na dobę). Badania transportu łożyskowego trazodonu u szczurów wykazały brak bezpośredniego działania toksycznego na zarodki, ponieważ trazodon przenikał przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym.⁸

Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków po podaniu dawek przekraczających 30 mg/kg masy ciała na dobę.⁹

Mutagenność

Potencjał mutagenny trazodonu badano w serii testów in vitro i in vivo:¹⁰

• Badania in vitro:
  • testy na komórkach bakteryjnych
  • testy na komórkach V77 chomika chińskiego
  • testy na mysich komórkach chłoniaka
  • testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU
  • testy na ludzkich limfocytach
• Badania in vivo:
  • test mikrojądrowy u myszy
  • analiza metafaz chromosomowych u szczura

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało działania mutagennego trazodonu.¹¹

Potencjalne działanie rakotwórcze

Badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych po stosowaniu trazodonu.¹²

Właściwości antygenowe

Wykazano, że trazodon nie posiada właściwości antygenowych.¹³

Działanie kardiotoksyczne

Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na różnych gatunkach zwierząt: szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Badania wykazały niemal całkowity brak działania kardiotoksycznego – nie stwierdzono żadnych zaburzeń zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu dawek, które nie wywoływały hipotonii.¹⁴

Wpływ na czynność układu hormonalnego

Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych większych niż 20 mg/kg masy ciała powodowało nieznaczne zwiększenie stężenia prolaktyny. Efekt ten ustępował podczas długotrwałego podawania leku z paszą.¹⁵

Uzależnienie od leku

W dwóch niezależnych badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzależnienia od trazodonu.¹⁶