Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Produkt leczniczy Torendo Q-Tab (tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej) zawierający rysperydon jest biorównoważny z produktem leczniczym Torendo w postaci tabletek powlekanych. Istotnym aspektem farmakokinetyki leku jest metabolizm rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu, który wykazuje podobne właściwości farmakologiczne jak związek macierzysty. Obie substancje tworzą razem tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną.¹

Wchłanianie

Rysperydon po podaniu doustnym jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga stosunkowo szybko, bo już w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia leku. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70% (ze współczynnikiem zmienności CV=25%). Natomiast względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki w porównaniu z roztworem sięga 94% (CV=10%). Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, co oznacza, że rysperydon może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.²

Rysperydon osiąga stan stacjonarny u większości pacjentów w ciągu jednego dnia, natomiast jego aktywny metabolit 9-hydroksyrysperydon wymaga dłuższego czasu – stan stacjonarny dla niego jest osiągany po 4-5 dniach regularnego dawkowania.³

Dystrybucja

Dystrybucja rysperydonu w organizmie przebiega szybko. Objętość dystrybucji wynosi od 1 do 2 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek. W osoczu krwi rysperydon wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Rysperydon podlega metabolizmowi przede wszystkim przy udziale enzymu CYP 2D6 z cytochromu P450, który katalizuje przekształcenie rysperydonu do jego głównego metabolitu – 9-hydroksyrysperydonu. Co istotne, ten metabolit wykazuje podobne właściwości farmakologiczne jak związek macierzysty, przez co oba związki łącznie tworzą tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną.⁵

Należy zwrócić uwagę na występowanie polimorfizmu genetycznego w zakresie aktywności enzymu CYP 2D6, co przekłada się na różnice w metabolizmie rysperydonu w populacji:

• Osoby intensywnie metabolizujące – charakteryzują się szybkim przekształcaniem rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu, co prowadzi do relatywnie niższego stężenia związku macierzystego i wyższego stężenia metabolitu w osoczu krwi.
• Osoby słabo metabolizujące – proces konwersji rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu zachodzi u nich znacznie wolniej, co skutkuje wyższym stężeniem związku macierzystego i niższym stężeniem metabolitu.

Pomimo tych różnic, farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (rysperydon + 9-hydroksyrysperydon łącznie) jest podobna u obu populacji, zarówno po podaniu jednorazowym, jak i po dawkach wielokrotnych.⁶

Oprócz głównej ścieżki metabolicznej, rysperydon podlega również N-dealkilacji. Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach osiąganych klinicznie nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu innych leków, których przemiany są katalizowane przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5.⁷

Eliminacja rysperydonu i jego metabolitów zachodzi głównie przez nerki. W ciągu tygodnia od podania leku, około 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon i 9-hydroksyrysperydon stanowią łącznie 35-45% podanej dawki, pozostała część to nieaktywne metabolity. U pacjentów z psychozami okres półtrwania rysperydonu po podaniu doustnym wynosi około 3 godzin, natomiast dla 9-hydroksyrysperydonu i całej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Stężenie rysperydonu w osoczu krwi w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza, że farmakokinetyka leku ma charakter liniowy.⁹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne z użyciem jednorazowej dawki rysperydonu podanego doustnie wykazały u pacjentów w podeszłym wieku istotne różnice w porównaniu z młodszymi osobami:

• Większe stężenie w osoczu – średnio o 43%
• Dłuższy okres półtrwania – o 38%
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej – o 30%

Zmiany te są klinicznie istotne i mogą wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹⁰

Pacjenci z niewydolnością nerek

U dorosłych z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu:

Jak widać, wraz ze stopniem zaawansowania niewydolności nerek zmniejsza się klirens i wydłuża się okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej, co może powodować kumulację leku i nasilenie działań niepożądanych.¹¹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu pozostaje prawidłowe, jednak obserwuje się zwiększenie stężenia wolnej frakcji rysperydonu – średnio o 37,1%. Jest to spowodowane prawdopodobnie zmniejszoną syntezą białek wiążących lek. Parametry farmakokinetyczne takie jak klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji dla rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych u młodych zdrowych osób dorosłych.¹²

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u osób dorosłych.¹³

Płeć, rasa, palenie tytoniu

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istnienia jakichkolwiek istotnych różnic w farmakokinetyce rysperydonu lub aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej, które byłyby zależne od płci, rasy czy palenia tytoniu.¹⁴