Właściwości farmakodynamiczne
Toralis 20 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Toralis

Produkt leczniczy Toralis należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki (kod ATC: C09BA03). Preparat stanowi skojarzenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się mechanizmach działania: lizynoprylu (inhibitor ACE) oraz torasemidu (diuretyk pętlowy). Kombinacja ta została opracowana w celu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym oraz łagodzenia objawów niewydolności serca, takich jak obrzęki. Warto podkreślić, że działanie obu składników ma charakter addytywny, a lizynopryl może dodatkowo zmniejszać utratę potasu związaną ze stosowaniem torasemidu.¹

Lizynopryl – mechanizm działania

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy, który hamuje działanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – peptydu o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne. Oprócz tego, angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Zahamowanie ACE przez lizynopryl prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, co skutkuje osłabieniem działania naczynioskurczowego oraz redukcją wydzielania aldosteronu. Ten ostatni efekt może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi.²

Lizynopryl – działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca podawanie lizynoprylu zmniejsza zarówno następcze, jak i wstępne obciążenie serca. Prowadzi to do zwiększenia frakcji wyrzutowej serca bez wywoływania tachykardii odruchowej. Badania kliniczne wykazały również zmniejszenie oporu naczyniowego i ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej, redukcję objawów niewydolności serca oraz poprawę tolerancji wysiłku fizycznego.³

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania lizynoprylu opiera się głównie na hamowaniu aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron. Co istotne, lizynopryl wykazuje działanie hipotensyjne nawet u pacjentów z nadciśnieniem i małą aktywnością reniny w osoczu. Enzym konwertujący angiotensynę jest tożsamy z kininazą II – enzymem odpowiedzialnym za rozpad bradykininy. Dotychczas nie wyjaśniono jednoznacznie, czy zwiększone stężenie bradykininy, peptydu o silnym działaniu wazodylatacyjnym, wpływa na efekt terapeutyczny lizynoprylu.⁴

Badania hemodynamiczne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego wywołane przez lizynopryl wynika ze zmniejszenia oporu przepływu krwi w tętnicach obwodowych. Efektowi temu czasami towarzyszy niewielka zmiana objętości wyrzutowej i częstości pracy serca. Warto również zwrócić uwagę na fakt, że w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących lizynopryl obserwowano zwiększenie przepływu krwi w nerkach bez zmian parametrów przesączania kłębuszkowego.⁵

Lizynopryl – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu po doustnym podaniu pojedynczej dawki rozpoczyna się zazwyczaj po 1-2 godzinach, osiągając maksymalny efekt hipotensyjny po około 6 godzinach. U niektórych pacjentów optymalne obniżenie ciśnienia tętniczego może nastąpić dopiero po 2 tygodniach leczenia. Podawanie rekomendowanej dawki raz na dobę zapewnia utrzymanie działania przeciwnadciśnieniowego przez pełne 24 godziny.⁶

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność lizynoprylu w terapii długoterminowej. Nagłe przerwanie leczenia nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego ani znacznego zwiększenia jego wartości powyżej poziomów obserwowanych przed rozpoczęciem terapii.⁷

Lizynopryl podawany w pojedynczej dawce dobowej od 20 mg do 80 mg wykazuje porównywalną skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 65 lat lub starszych), jak i u młodszych pacjentów. Przeprowadzone badania kliniczne nie wykazały wpływu wieku pacjenta na profil bezpieczeństwa terapii.⁸

Badania kliniczne dotyczące leków działających na układ renina-angiotensyna

Dwa duże, randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.⁹

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wpływu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁰

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają także znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu niż w grupie placebo. Również częściej obserwowano zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹²

Torasemid – mechanizm działania

Torasemid należy do grupy diuretyków pętlowych o działaniu natriuretycznym. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu transportu jonów Na+/K+/2Cl– w obrębie grubego ramienia wstępującego pętli Henlego. Prowadzi to do zahamowania wchłaniania zwrotnego jonów sodowych i chlorkowych w kanalikach nerkowych. Działanie hipotensyjne torasemidu wynika ze zmniejszenia oporu obwodowego, co jest efektem wyrównania zaburzonej równowagi elektrolitowej. Mechanizm ten opiera się głównie na redukcji aktywności wolnych jonów Ca2+ w komórkach mięśniowych tętnic u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W konsekwencji zmniejszeniu ulega kurczliwość oraz zdolność reagowania naczyń krwionośnych na endogenne substancje presyjne, takie jak katecholaminy. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego torasemidu nie został w pełni wyjaśniony.¹³

Torasemid – działanie farmakodynamiczne

W małych dawkach profil farmakodynamiczny torasemidu pod względem nasilenia i czasu trwania diurezy przypomina działanie leków z grupy tiazydów. Natomiast w większych dawkach torasemid wywołuje szybką diurezę w sposób zależny od dawki, działając jako tzw. diuretyk o wysokim pułapie.¹⁴

Po podaniu doustnym działanie moczopędne torasemidu rozpoczyna się szybko, już w ciągu 1 godziny. Ponad 50% całkowitej natriurezy pojawia się w okresie pierwszych 3 godzin, a efekt diuretyczny utrzymuje się przez 6-12 godzin. U zdrowych ochotników, w zakresie dawek 5-100 mg, obserwowano zwiększenie diurezy proporcjonalne do logarytmu dawki, co potwierdza właściwości torasemidu jako „diuretyku o wysokim pułapie”. Co istotne, działanie moczopędne jest możliwe do uzyskania także w przypadkach niedostatecznej skuteczności innych diuretyków (np. tiazydów działających na kanalik dalszy), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.^{50% całkowitej natriurezy pojawia się w ciągu pierwszych 3 godzin, a diureza utrzymuje się od 6 do 12 godzin. U zdrowych ochotników, w zakresie dawek 5-100 mg, obserwowano zwiększenie diurezy proporcjonalne do logarytmu dawki (diuretyk o wysokim pułapie). Diurezę można także uzyskać w przypadkach niedostatecznego działania innych leków moczopędnych (np. tiazydów działających na kanalik dalszy), np. u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.”>15}

Właściwości farmakodynamiczne torasemidu przekładają się na jego zdolność do zmniejszania obrzęków. U pacjentów z niewydolnością serca torasemid nie tylko łagodzi objawy choroby, ale również przyczynia się do poprawy czynności mięśnia sercowego poprzez redukcję obciążenia wstępnego oraz następczego.¹⁶

Po doustnym podaniu torasemidu jego działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się stopniowo w ciągu pierwszego tygodnia terapii. Maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest w okresie nie dłuższym niż 12 tygodni.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Toralis we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.¹⁸