Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Toralis

Produkt leczniczy Toralis zawiera dwie substancje czynne: lizynopryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz torasemid (diuretyk pętlowy). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także wpływ różnych stanów klinicznych na te parametry.¹

Właściwości farmakokinetyczne lizynoprylu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lizynopryl osiąga maksymalne stężenie w surowicy po około 7 godzinach. Średni współczynnik wchłaniania lizynoprylu, określony na podstawie odzysku z moczu, wynosi około 25% w badanym zakresie dawek 5-80 mg, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą wynoszącą od 6% do 60%. U pacjentów z niewydolnością serca całkowita biodostępność jest zmniejszona o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi. Istotny jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie lizynoprylu.²

Dystrybucja

Lizynopryl charakteryzuje się minimalnym wiązaniem z białkami surowicy, z wyjątkiem krążącego enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Wiązanie z białkami dla tego inhibitora ACE oszacowano na poziomie 10%. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg, co może mieć znaczenie dla jego profilu działań niepożądanych i skuteczności terapeutycznej.³

Metabolizm i eliminacja

Lizynopryl nie podlega procesowi metabolizmu i jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej. Wykazano, że oprócz przesączania kłębuszkowego, lizynopryl podlega również wydzielaniu kanalikowemu. Podczas podawania dawek wielokrotnych, efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych wynosi około 50 ml/min. Wykres stężenia lizynoprylu w surowicy charakteryzuje się wydłużoną fazą końcową, która nie przyczynia się do kumulacji leku w organizmie. Ta ostatnia faza jest prawdopodobnie wynikiem wysycenia wiązania z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki.⁴

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu o około 30% (na podstawie odzysku z moczu). Jednocześnie u tych pacjentów występuje zwiększenie narażenia na lek o około 50%, co wynika ze zmniejszonego klirensu w porównaniu z osobami zdrowymi. Dane te wskazują na potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek powodują zmniejszenie wydalania lizynoprylu, który jest eliminowany głównie przez nerki. Klinicznie istotne zmiany w farmakokinetyce występują dopiero, gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) jest mniejszy niż 30 ml/min. W przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średnia wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zwiększa się jedynie o 13%. Natomiast w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) obserwowano 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC. Warto podkreślić, że lizynopryl można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą dializy. W ciągu 4 godzin hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejsza się średnio o 60%, przy klirensie dializy wynoszącym 40-55 ml/min.⁶

Wpływ niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca narażenie na lizynopryl jest zwiększone w porównaniu z osobami zdrowymi – obserwuje się zwiększenie AUC o około 125%. Jednocześnie na podstawie odzysku lizynoprylu z moczu stwierdzono, że wchłanianie jest zmniejszone o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi. Te zmiany farmakokinetyczne należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania lizynoprylu u pacjentów z niewydolnością serca.⁷

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia lizynoprylu we krwi oraz większe wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (zwiększenie o około 60%) w porównaniu z osobami młodszymi. Zmiana ta wynika prawdopodobnie z fizjologicznego zmniejszenia funkcji nerek związanego z wiekiem i może wymagać dostosowania dawkowania.⁸

Właściwości farmakokinetyczne torasemidu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym torasemid wchłania się szybko i niemal całkowicie. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga już po około 1 godzinie od podania, co świadczy o szybkim początku działania tego diuretyku pętlowego.⁹

Dystrybucja

Torasemid charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi od 12 do 15 litrów, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku, głównie w przestrzeni wewnątrznaczyniowej.¹⁰

Metabolizm

Torasemid podlega procesowi metabolizmu, w wyniku którego powstają trzy główne metabolity: M1, M3 i M5. Proces ten zachodzi poprzez stopniowe utlenianie i hydroksylację lub hydroksylację pierścienia. Należy zaznaczyć, że metabolity te mogą również wykazywać aktywność biologiczną.¹¹

Eliminacja

U zdrowych osób końcowy okres półtrwania torasemidu i jego metabolitów wynosi od 3 do 4 godzin. Klirens całkowity torasemidu wynosi 40 ml/min, a klirens nerkowy około 10 ml/min. Około 80% podanej dawki wydalane jest przez kanaliki nerkowe jako torasemid i jego metabolity, z następującym rozkładem procentowym: torasemid 24%, metabolit M1 12%, metabolit M3 3%, metabolit M5 41%.¹²

Farmakokinetyka w niewydolności nerek

W przypadku niewydolności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji torasemidu pozostaje niezmieniony. Jest to ważna cecha odróżniająca torasemid od niektórych innych diuretyków, których farmakokinetyka ulega istotnym zmianom w zaburzeniach czynności nerek.¹³

Interakcje farmakokinetyczne lizynoprylu i torasemidu

Jednoczesne podawanie lizynoprylu i torasemidu nie ma wpływu na biodostępność obu substancji czynnych. Tabletka produktu złożonego Toralis jest równoważna biologicznie do jednoczesnego podawania oddzielnych tabletek zawierających lizynopryl i torasemid. Oznacza to brak istotnych interakcji farmakokinetycznych między tymi substancjami czynnymi, co jest korzystne z klinicznego punktu widzenia.¹⁴