Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tobrosopt-DEX

Produkt leczniczy Tobrosopt-DEX, zawierający tobramycynę (3 mg/ml) oraz deksametazon (1 mg/ml) w postaci zawiesiny do oczu, został poddany ocenie bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Profil toksyczności obu substancji czynnych jest dobrze udokumentowany w literaturze naukowej i został szczegółowo przeanalizowany w ramach oceny bezpieczeństwa leku.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa substancji czynnych

Tobramycyna w dawkach toksycznych, znacznie przekraczających ekspozycję ogólnoustrojową osiąganą po miejscowym podaniu do oka, wykazuje potencjalne działanie nefrotoksyczne i ototoksyczne. Warto podkreślić, że poziomy ogólnoustrojowe po zastosowaniu miejscowym są wielokrotnie niższe niż po podaniu systemowym.²

W przypadku deksametazonu, ekspozycja ogólnoustrojowa może prowadzić do zaburzeń równowagi glikokortykosteroidowej. Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu kropli ocznych zawierających deksametazon w formie zawiesiny wykazały u królików działania charakterystyczne dla kortykosteroidów. Należy jednak podkreślić, że obserwowane działania wystąpiły przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję osiąganą u ludzi, co wskazuje na ich niewielkie znaczenie kliniczne przy stosowaniu produktu zgodnie z zaleceniami.³

Potencjał mutagenny

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań mutagenności dla produktu złożonego Tobrosopt-DEX. Dostępne dane dotyczące deksametazonu wskazują na potencjalne działanie mutagenne, inne niż za pośrednictwem mutacji punktowych. Brak jest szczegółowych danych o potencjale mutagennym tobramycyny w dostępnej dokumentacji przedklinicznej.⁴

Potencjał teratogenny

Teratogenność tobramycyny

Tobramycyna wykazuje zdolność do przenikania przez barierę łożyskową do krwiobiegu płodu oraz do płynu owodniowego. Badania teratogenności przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że podawanie ciężarnym samicom dużych dawek tobramycyny w okresie organogenezy wywoływało u płodów działanie nefrotoksyczne oraz ototoksyczne.⁵

W dodatkowych badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach, którym podawano tobramycynę drogą pozajelitową w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę (dawka ponad 400-krotnie przekraczająca maksymalną dawkę kliniczną), nie zaobserwowano żadnych oznak zaburzenia płodności ani szkodliwego wpływu na płód.^{400 razy większa od maksymalnej dawki klinicznej), nie wykazano cech zaburzenia płodności lub szkodliwego wpływu na płód.”>6}

Teratogenność deksametazonu

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że kortykosteroidy, w tym deksametazon, posiadają potencjał teratogenny. W badaniach na ciężarnych samicach królika, którym podawano deksametazon w stężeniu 0,1% w postaci kropli do oczu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad wrodzonych oraz opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego płodów.⁷

W przypadku długotrwałego podawania deksametazonu szczurom, obserwowano opóźnienie wzrostu płodu oraz zwiększenie wskaźników umieralności, co potwierdza potencjalne ryzyko teratogenne tej substancji.⁸

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu Tobrosopt-DEX. Dostępne dane przedkliniczne nie zawierają informacji na temat potencjału rakotwórczego poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu.⁹

Implikacje dla bezpieczeństwa klinicznego

Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że przy stosowaniu produktu Tobrosopt-DEX zgodnie z zaleceniami, ryzyko wystąpienia działań toksycznych jest minimalne. Potencjalne działania niepożądane związane z toksycznością ogólnoustrojową tobramycyny (nefrotoksyczność, ototoksyczność) oraz deksametazonu (zaburzenia równowagi glikokortykosteroidowej) są mało prawdopodobne przy miejscowym stosowaniu okulistycznym w zalecanych dawkach terapeutycznych. Potencjalne ryzyko teratogenne powinno być brane pod uwagę przy stosowaniu produktu u kobiet w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze.¹⁰