Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bezpieczeństwo stosowania skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem, substancji czynnych produktu leczniczego Tensart HCT, zostało zbadane w warunkach przedklinicznych z wykorzystaniem różnych modeli zwierzęcych. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnej toksyczności oraz wpływu na poszczególne układy i narządy, co ma kluczowe znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku u ludzi.¹

Badania toksyczności przewlekłej

Przeprowadzono badania toksyczności przewlekłej z zastosowaniem skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem na dwóch modelach zwierzęcych: szczurach i marmozatach, które trwały do 6 miesięcy. Obserwowane zmiany toksyczne były głównie związane z obecnością walsartanu w skojarzeniu. Nie stwierdzono danych, które wykluczałyby zastosowanie dawek terapeutycznych u ludzi.²

Wpływ na nerki

Głównym narządem docelowym, w którym obserwowano toksyczność, były nerki. Reakcje nefrotoksyczne były bardziej wyraźne u marmozet niż u szczurów. Stosowanie kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowało uszkodzenie nerek manifestujące się jako neuropatia i nacieki bazofilowe w kanalikach nerkowych, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, podwyższenie stężenia potasu w surowicy oraz zwiększenie objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu.³

Te efekty nefrotoksyczne wystąpiły przy dawkach wynoszących:

• U szczurów – od 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, co stanowi równoważnik 0,9-krotności i 3,5-krotności maksymalnych dawek stosowanych u ludzi (odpowiednio dla walsartanu i hydrochlorotiazydu) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała⁴
• U marmozet – od 10 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 3 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, co stanowi równoważnik 0,3-krotności i 1,2-krotności maksymalnych dawek stosowanych u ludzi⁵

W obliczeniach tych przyjęto stosowanie u ludzi doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.⁶

Wpływ na układ krwiotwórczy

Badania wykazały, że duże dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym spadek liczby erytrocytów, obniżenie poziomu hemoglobiny i zmniejszenie hematokrytu. Efekty te obserwowano przy dawkach:

• U szczurów – od 100 mg/kg mc./dobę walsartanu z 31 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, co stanowi równoważnik 3,0-krotności i 12-krotności maksymalnych dawek zalecanych u ludzi⁷
• U marmozet – od 30 mg/kg mc./dobę walsartanu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, co stanowi równoważnik 0,9-krotności i 3,5-krotności maksymalnych dawek zalecanych u ludzi⁸

Wpływ na przewód pokarmowy

W badaniach na marmozatach zaobserwowano uszkodzenia błony śluzowej żołądka przy dawkach od 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.⁹

Zmiany naczyniowe

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowało przerost tętniczek doprowadzających w nerkach przy następujących dawkach:

• U szczurów – od 600 mg/kg mc./dobę walsartanu z 188 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, co odpowiada 18-krotności i 73-krotności maksymalnych dawek zalecanych u ludzi¹⁰
• U marmozet – od 30 mg/kg mc./dobę walsartanu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, co odpowiada 0,9-krotności i 3,5-krotności maksymalnych dawek zalecanych u ludzi¹¹

Obserwowane zmiany naczyniowe najprawdopodobniej wynikają z farmakologicznego działania dużych dawek walsartanu, który blokuje wywoływane przez angiotensynę II hamowanie uwalniania reniny, co prowadzi do pobudzenia komórek wytwarzających reninę. Podobne efekty obserwuje się również po podaniu inhibitorów ACE. Te działania farmakologiczne najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.¹²

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem potencjalnego działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji pomiędzy tymi substancjami. Badania genotoksyczności i kancerogenności prowadzono jednak oddzielnie dla każdej z tych substancji, nie wykazując żadnych dowodów na mutagenne, klastogenne ani rakotwórcze działanie walsartanu i hydrochlorotiazydu.¹³

Wpływ na rozwój i reprodukcję

Badania na szczurach wykazały, że toksyczne dawki walsartanu podawane matkom (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do następujących efektów u potomstwa:

• Zmniejszenie wskaźnika przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i opóźnienie pojawienia się otworu w kanale słuchowym)¹⁴

Dawka 600 mg/kg mc./dobę stosowana u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁵

Badania teratogenności

Przeprowadzono badania rozwoju zarodka i płodu (segment II) z zastosowaniem skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików. Podobne wyniki obserwowano jak po podaniu samego walsartanu. Nie stwierdzono dowodów na teratogenne działanie skojarzenia tych substancji, natomiast obserwowano działanie toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki.¹⁶