Właściwości farmakodynamiczne leku Telmisartan Viatris

Telmisartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (kod ATC: C09CA07), wykazując określone właściwości farmakodynamiczne wpływające na jego skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT₁. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT₁, co pozwala mu wypierać angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT₁ odpowiada za znany mechanizm działania angiotensyny II w organizmie.²

Istotne cechy farmakologiczne telmisartanu obejmują:

• Brak działania agonistycznego w stosunku do receptora AT₁³
• Selektywne i długotrwałe wiązanie z receptorem AT₁⁴
• Brak powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT₂⁵
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu⁶
• Brak hamowania aktywności reninowej osocza oraz blokowania kanałów jonowych⁷
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II)⁸

Dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i można go zaobserwować nawet po 48 godzinach.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego

Działanie hipotensyjne telmisartanu charakteryzuje się następującymi cechami:

• Stopniowe występowanie efektu w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki¹⁰
• Osiągnięcie maksymalnego obniżenia ciśnienia krwi po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia¹¹
• Utrzymywanie efektu hipotensyjnego przez całą dobę, w tym przez ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki¹²

Badania kontrolowane placebo wykazały, że stosunek minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (through to peak ratio) stale wynosi powyżej 80%, zarówno po dawce 40 mg, jak i 80 mg.¹³ W przypadku ciśnienia skurczowego zaobserwowano wyraźną zależność czasu powrotu do wartości prawidłowych od dawki leku, natomiast dla ciśnienia rozkurczowego dane są niejednoznaczne.¹⁴

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając na częstość akcji serca.¹⁵ Udział działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu z moczem w ogólnym działaniu hipotensyjnym telmisartanu nie został jeszcze w pełni określony.¹⁶

Badania kliniczne potwierdziły, że skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak amlodypina, atenolol, enalapril, hydrochlorotiazyd i lizynopryl.¹⁷

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez zjawiska odbicia.¹⁸

W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.¹⁹

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność telmisartanu w zakresie zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym było badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W badaniu tym porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich kombinacji na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi.²⁰

Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup:

• Telmisartan 80 mg (n=8542)
• Ramipryl 10 mg (n=8576)
• Terapia skojarzona telmisartanem 80 mg i ramiprylem 10 mg (n=8502)²¹

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan miał podobną skuteczność jak ramipryl w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Częstość występowania tego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu (współczynnik ryzyka 1,01; 97,5% CI 0,93-1,10).²²

Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.²³

Telmisartan był również podobnie skuteczny jak ramipryl w zakresie drugorzędowego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu niezakończonego zgonem (współczynnik ryzyka 0,99; 97,5% CI 0,90-1,08).²⁴

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów konwertazy angiotensyny zostali przydzieleni losowo do grupy telmisartanu 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), przy czym oba leczenia dodawano do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.²⁵

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między telmisartanem (15,7%) a placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05).²⁶

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem) przy współczynniku ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00).²⁷

Nie wykazano natomiast korzystnego wpływu terapii telmisartanem na częstość występowania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).²⁸

Profil bezpieczeństwa w porównaniu z inhibitorami ACE

W badaniach klinicznych odnotowano, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej u osób otrzymujących telmisartan.²⁹

Stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii którymkolwiek z tych leków. Ponadto w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano znacząco wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólną oraz częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń.³⁰

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu z placebo (0,70% vs 0,49%; RR 1,43; 95% CI 1,00-2,06). Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,16%; RR 2,07; 95% CI 1,14-3,76).³¹

Obserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo wynikać z aktualnie nieznanego mechanizmu.³²

Badania dotyczące kombinacji inhibitorów ACE i ARB

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach ONTARGET i VA NEPHRON-D analizowano stosowanie kombinacji inhibitora konwertazy angiotensyny z blokerem receptora angiotensyny II.³³

Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. W badaniach tych nie wykazano istotnego korzystnego wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.³⁴

Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów konwertazy angiotensyny i blokerów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁵

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem konwertazy angiotensyny lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub oboma schorzeniami jednocześnie.³⁶

Badanie przerwano wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W grupie aliskirenu, w porównaniu z grupą placebo, odnotowano częstsze występowanie zgonów z powodów sercowo-naczyniowych, udarów oraz działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych, takich jak: hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek.³⁷

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały w pełni ustalone.³⁸

Przeprowadzono badanie oceniające działanie obniżające ciśnienie krwi dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem i znaczną nadwagą, w wieku 6 do <18 lat (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnio 74,6 kg). Pacjenci otrzymywali telmisartan w dawce 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31) przez okres czterech tygodni.³⁹

Podczas włączania do badania nie oceniano pacjentów pod kątem występowania nadciśnienia wtórnego. U niektórych badanych pacjentów stosowano dawki wyższe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych, osiągając dawkę dzienną porównywalną z dawką 160 mg, którą badano u dorosłych.⁴⁰

Po skorygowaniu o efekt dla grupy wiekowej, średnie wartości zmiany ciśnienia skurczowego (SBP) od początku badania (główny cel) wynosiły -14,5 mm Hg w grupie stosującej telmisartan 2 mg/kg, -9,7 mm Hg w grupie stosującej telmisartan 1 mg/kg oraz -6,0 mm Hg w grupie placebo. Skorygowane zmiany ciśnienia rozkurczowego (DBP) wynosiły odpowiednio -8,4 mm Hg, -4,5 mm Hg i -3,5 mm Hg. Obserwowana zmiana ciśnienia była zależna od dawki.⁴¹

Dane dotyczące bezpieczeństwa w badaniu u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 do <18 lat były generalnie podobne do obserwowanych u osób dorosłych. W populacji pediatrycznej odnotowano wzrost liczby eozynofilów, który nie był obserwowany u dorosłych, a jego znaczenie kliniczne pozostaje nieznane.⁴²

Dostępne dane kliniczne nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania telmisartanu w leczeniu nadciśnienia tętniczego w populacji pediatrycznej.⁴³