Właściwości farmakodynamiczne
Tadalafil Teva 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Tadalafil Teva

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Substancja ta wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne, którego mechanizmy i efekty kliniczne zostały dokładnie zbadane zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania opiera się na następującej sekwencji zdarzeń: podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w połączeniu z hamowaniem aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Konsekwencją tego jest relaksacja mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co doprowadza do wystąpienia erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania terapeutycznego w leczeniu zaburzeń erekcji w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Wpływ tadalafilu na stężenie cGMP obserwuje się również w innych strukturach anatomicznych. Hamowanie aktywności PDE5 wpływa na mięśnie gładkie gruczołu krokowego, pęcherza oraz naczynia krwionośne zaopatrujące te narządy. Relaksacja mięśni gładkich naczyń powoduje zwiększenie przepływu krwi, co może stanowić podstawowy mechanizm łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Ten efekt naczyniowy jest dodatkowo wzmacniany przez hamowanie aktywności nerwów doprowadzających do pęcherza oraz przez bezpośrednią relaksację mięśni gładkich zarówno gruczołu krokowego, jak i pęcherza moczowego.³

Selektywność tadalafilu względem różnych izoform fosfodiesterazy

Badania in vitro wykazały, że tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec izoformy PDE5. Szczegółowe badania farmakodynamiczne potwierdziły, że tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, które są enzymami występującymi w różnych tkankach organizmu, m.in. w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobnie silną selektywność (>10 000 razy) wykazano względem PDE3 – enzymu mającego istotne znaczenie dla czynności skurczowej mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na czynność skurczową mięśnia sercowego.”>4}

Istotną cechą farmakodynamiczną tadalafilu jest jego aktywność względem PDE6 – enzymu znajdującego się w siatkówce oka i odpowiedzialnego za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6, co tłumaczy niewielką częstość występowania działań niepożądanych związanych z widzeniem. Ponadto wykazano, że tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE7-PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>5}

Wpływ na parametry hemodynamiczne i wzrok

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że tadalafil nie powoduje istotnych klinicznie zmian parametrów hemodynamicznych w porównaniu z placebo. Średnie maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej wyniosło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg, natomiast w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Nie obserwowano także istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁶

Szczegółowa ocena wpływu tadalafilu na widzenie barwne, przeprowadzona z wykorzystaniem 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella, nie wykazała zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego). Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. Warto podkreślić, że we wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zaburzeniach widzenia barw były rzadkie (częstość <0,1%).<sup data-drug="Tadalafil Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zaburzeniach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

W celu oceny potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę przeprowadzono trzy badania kliniczne u mężczyzn. Dwa badania trwały 6 miesięcy (tadalafil w dawce 10 mg w jednym badaniu i 20 mg w drugim), a trzecie badanie trwało 9 miesięcy (tadalafil w dawce 20 mg). W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak uznano, że zmiany te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Przeprowadzono trzy badania z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów, które wykazały, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od zażycia. Warto podkreślić, że zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁹

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, 44 placebo) wykazano, że tadalafil istotnie poprawiał jakość erekcji. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta podczas stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka modyfikowana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo tylko 17%.¹⁰

Skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę

W trzech badaniach klinicznych oceniających skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg uczestniczyło 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. W dwóch głównych badaniach oceniających skuteczność w populacji ogólnej, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta dla tadalafilu w dawce 5 mg wynosił odpowiednio 57% i 67%, dla tadalafilu w dawce 2,5 mg – 50%, natomiast w grupie placebo zaledwie 31% i 37%.¹¹

W badaniu obejmującym pacjentów z zaburzeniami erekcji występującymi w przebiegu cukrzycy średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 41% dla tadalafilu w dawce 5 mg i 46% dla dawki 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo. Warto podkreślić, że większość uczestników tych trzech badań wykazywała wcześniej prawidłową odpowiedź na inhibitory PDE5 stosowane doraźnie.¹²

W dodatkowym badaniu z udziałem 217 pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami PDE5, pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 68% w grupie tadalafilu i 52% w grupie placebo, co potwierdza skuteczność leku również w populacji nieotrzymującej wcześniej leków z tej grupy.¹³

Skuteczność w łagodnym rozroście gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) została potwierdzona w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych obejmujących ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi tego schorzenia. Poprawa mierzona w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 5 mg wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3 punktu, podczas gdy w przypadku placebo jedynie -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2 punktu. Co istotne, poprawa oceniana w skali IPSS była widoczna już po pierwszym tygodniu leczenia.¹⁴

W jednym z badań, oprócz tadalafilu i placebo, stosowano również tamsulozynę w dawce 0,4 mg jako aktywny komparator. Poprawa wyników w skali IPSS wynosiła -6,3 dla tadalafilu w dawce 5 mg, -5,7 dla tamsulozyny i -4,2 dla placebo, co potwierdza porównywalną skuteczność tadalafilu i tamsulozyny przy lepszym profilu działania obu leków w porównaniu z placebo.¹⁵

W jednym z badań oceniano jednocześnie skuteczność tadalafilu w łagodzeniu objawów BPH oraz poprawę zaburzeń erekcji u pacjentów z współwystępowaniem obu schorzeń. Wykazano, że tadalafil w dawce 5 mg skutecznie poprawiał zarówno funkcje seksualne (wzrost o 6,5 punktu w skali IIEF), jak i łagodził objawy BPH (spadek o 6,1 punktu w skali IPSS). W grupie placebo zmiany te wyniosły odpowiednio zaledwie +1,8 i -3,8 punktu. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 71,9% w przypadku stosowania tadalafilu i 48,3% w przypadku placebo, co potwierdza kompleksowe działanie leku u pacjentów z obydwoma schorzeniami.¹⁶

Istotnym aspektem skuteczności tadalafilu jest utrzymywanie się jego działania terapeutycznego w dłuższym okresie. W otwartej fazie przedłużenia jednego z badań wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez kolejny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg.¹⁷

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, w którym wzięło udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. dziennie, grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. dziennie lub grupy otrzymującej placebo przez 48 tygodni.¹⁸

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), który był pierwszorzędowym punktem końcowym. Średnia zmiana wyniku 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła -51,0 metrów w grupie placebo, w porównaniu z -64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307) i -59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538). Również wszystkie analizy wtórne przeprowadzone w tym badaniu nie potwierdziły skuteczności tadalafilu.¹⁹

Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy były zasadniczo zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tego leku oraz przewidywanymi działaniami niepożądanymi w tej populacji pediatrycznej.²⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że lek nie jest wskazany do stosowania w populacji pediatrycznej w tym wskazaniu.²¹