Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji lekowych dla tadalafilu przeprowadzono głównie dla dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy jednak zwrócić uwagę, że w niektórych przypadkach stosowano jedynie dawkę 10 mg, co może oznaczać, że nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu większych dawek tadalafilu. Poniżej omówiono szczegółowo potencjalne interakcje tadalafilu z innymi substancjami leczniczymi oraz innymi rodzajami interakcji.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Badania wykazały, że selektywne inhibitory tego izoenzymu mogą istotnie zwiększać ekspozycję organizmu na tadalafil. Ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a maksymalne stężenie leku (Cmax) o 15%. Wyższe dawki ketokonazolu (400 mg na dobę) zwiększały ekspozycję na tadalafil (20 mg) aż czterokrotnie, a Cmax o 22%. Podobnie, rytonawir (inhibitor proteazy) w dawce 200 mg dwa razy na dobę, który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg), nie wpływając przy tym na wartość Cmax.²

Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ można oczekiwać, że zwiększą stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może się zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych.³

Białka transportujące

Znaczenie białek transportujących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi na skutek hamowania tych białek transportujących.⁴

Induktory cytochromu P450

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie tadalafilu w osoczu. Przykładem jest ryfampicyna, która zmniejsza AUC tadalafilu aż o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może spowodować zmniejszenie skuteczności tadalafilu, chociaż dokładny stopień redukcji skuteczności nie jest znany. Podobnie inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu krwi.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) znacząco nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Interakcje te utrzymują się przez ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu, co wykazano w badaniach, gdzie 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych odstępach czasowych.⁶

W sytuacjach zagrażających życiu, kiedy ze względów medycznych konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg–20 mg). W takich okolicznościach azotany należy podawać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim i z dokładnym monitorowaniem funkcji układu krążenia.⁷

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Tadalafil może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnie istotna jest interakcja z produktami leczniczymi blokującymi receptory α-adrenergiczne. Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg lub 8 mg dziennie) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) znacząco nasila działanie hipotensyjne leku α-adrenolitycznego. Efekt ten może utrzymywać się co najmniej 12 godzin i towarzyszyć mu mogą objawy takie jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu z doksazosyną.⁸

W przypadku innych leków z grupy α-adrenolityków (alfuzosyna, tamsulosyna) nie wykazano tak wyraźnych interakcji w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, jednak nadal zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z jakimikolwiek produktami leczniczymi blokującymi receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najniższej dawki i stopniowo ją zwiększać.⁹

W badaniach klinicznych oceniano wpływ tadalafilu na potencjalne nasilenie działania hipotensyjnego różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych, w tym antagonistów wapnia (amlodypina), inhibitorów ACE (enalapril), beta-adrenolityków (metoprolol), leków moczopędnych (bendrofluazyd) oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Tadalafil (10 mg, z wyjątkiem badań z antagonistami receptora angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z tymi grupami leków.¹⁰

W innym badaniu oceniano wpływ tadalafilu (20 mg) u pacjentów przyjmujących kilka różnych leków przeciwnadciśnieniowych jednocześnie. Zaobserwowano, że u osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia pod wpływem tadalafilu było minimalne i podobne do obserwowanego u osób zdrowych. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem tętniczym obniżenie wartości ciśnienia było większe, jednak u większości badanych nie wystąpiły objawy hipotonii.¹¹

U pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj jest niewielkie i nie ma znaczenia klinicznego (wyjątek stanowią leki blokujące receptory α-adrenergiczne, jak wspomniano wyżej). Analiza danych z badań klinicznych nie wykazała istotnych różnic w profilu zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Niemniej jednak pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych i tadalafilu.¹²

Riocyguat

Riocyguat w skojarzeniu z tadalafilem lub innymi inhibitorami PDE5 prowadzi do nasilenia działania hipotensyjnego, co wykazano zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego połączenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹³

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym tadalafil (5 mg) w skojarzeniu z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego nie obserwowano nowych działań niepożądanych. Niemniej jednak, ze względu na brak formalnych badań interakcji oceniających wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu tych leków.¹⁴

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywny inhibitor fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten jest niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w przeprowadzonym badaniu, należy uwzględniać go przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁵

Etynyloestradiol i terbutalina

Badania wykazały, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podawanego doustnie. Podobnego efektu można oczekiwać również przy doustnym podawaniu terbutaliny, chociaż kliniczne następstwa tych obserwacji nie zostały jeszcze dokładnie określone.¹⁶

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi. W przeprowadzonych badaniach, gdzie zapewniono maksymalne wchłanianie alkoholu (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny), średnie maksymalne stężenie alkoholu we krwi wynosiło 0,08%. Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem.¹⁷

Tadalafil (20 mg) nie nasilał spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, co odpowiada ok. 180 ml 40% alkoholu [wódki] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. W przypadku niższych dawek alkoholu (0,6 g/kg) nie odnotowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu.¹⁸

Warto podkreślić, że tadalafil w dawce 10 mg nie wpływał na funkcje poznawcze zaburzone przez alkohol.¹⁹

Podsumowując, chociaż tadalafil zasadniczo nie nasila działania alkoholu na ciśnienie tętnicze, należy zachować ostrożność i poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia objawów ortostatycznych, szczególnie po spożyciu większych ilości alkoholu.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Na podstawie przeprowadzonych badań nie należy oczekiwać, by tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób wpływać na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Wykazano, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁰

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.²¹

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²²

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi.²³

Tabela interakcji lekowych i innych rodzajów interakcji