Właściwości farmakokinetyczne
Solifenacin Medreg 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne solifenacyny

Solifenacyna jest substancją czynną leku Solifenacin Medreg, dostępnego w postaci tabletek powlekanych w dawkach 5 mg i 10 mg. Każda tabletka zawiera odpowiednio 5 mg lub 10 mg solifenacyny bursztynianu, co odpowiada 3,8 mg lub 7,5 mg solifenacyny. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące farmakokinetyki tej substancji, obejmujące jej losy w organizmie od momentu przyjęcia do eliminacji.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu solifenacyny w postaci tabletek, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w przedziale od 3 do 8 godzin od momentu przyjęcia. Istotną cechą solifenacyny jest fakt, że czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) nie zależy od przyjętej dawki leku. Wartości parametrów farmakokinetycznych Cmax oraz pola pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg, co świadczy o liniowości farmakokinetyki w tym zakresie dawkowania. Całkowita dostępność biologiczna solifenacyny wynosi około 90%, co wskazuje na jej dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego. Warto podkreślić, że przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości Cmax ani AUC solifenacyny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym względna objętość dystrybucji solifenacyny wynosi około 600 l, co wskazuje na jej znaczną dystrybucję w tkankach organizmu. Solifenacyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 98% substancji występuje w formie związanej, przede wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną. Ten wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na jej biodostępność i dystrybucję w organizmie.³

Metabolizm

Metabolizm solifenacyny zachodzi głównie w wątrobie, gdzie substancja ta jest przekształcana przede wszystkim przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny, co jest istotne w przypadku zaburzeń aktywności głównego szlaku metabolicznego. Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l/h, natomiast okres półtrwania w fazie końcowej jest stosunkowo długi i mieści się w przedziale 45-68 godzin.

W wyniku przemian metabolicznych solifenacyny powstają cztery główne metabolity:

• 4R-hydroksysolifenacyna – metabolit czynny farmakologicznie
• N-glukuronid – metabolit farmakologicznie nieaktywny
• N-tlenek – metabolit farmakologicznie nieaktywny
• 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny – metabolit farmakologicznie nieaktywny

Obecność metabolitu o aktywności farmakologicznej może przyczyniać się do przedłużonego działania leku w organizmie.⁴

Eliminacja

Badania z zastosowaniem solifenacyny znakowanej radioizotopem ¹⁴C wykazały, że po 26 dniach od podania pojedynczej dawki 10 mg leku, około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, natomiast 23% w kale. Świadczy to o tym, że solifenacyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Szczegółowa analiza aktywności promieniotwórczej w moczu wykazała następujący rozkład eliminowanych substancji:

• Około 11% stanowiła niezmieniona solifenacyna
• Około 18% pochodziło z metabolitu N-tlenku
• 9% z metabolitu 4R-hydroksy-N-tlenku
• 8% z metabolitu 4R-hydroksy (czynny metabolit)

Łącznie te cztery związki stanowią około 46% aktywności promieniotwórczej wykrytej w moczu, co sugeruje obecność innych, niezidentyfikowanych metabolitów solifenacyny.⁵

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny wykazuje charakter liniowy, co oznacza, że zmiany parametrów farmakokinetycznych są proporcjonalne do zastosowanej dawki. Jest to ważna informacja z klinicznego punktu widzenia, ponieważ pozwala na przewidywalne dostosowanie dawki leku.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) w porównaniu z osobami młodymi (poniżej 55 lat) wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu w dawkach 5 mg i 10 mg raz na dobę była podobna w obu grupach wiekowych. Zaobserwowano jednak pewne niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych:

• Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku
• Okres półtrwania w fazie końcowej był w grupie pacjentów starszych o około 20% dłuższy

Te umiarkowane różnice nie są jednak istotne klinicznie, dlatego dostosowanie dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczne.⁷

Wpływ płci

Badania wykazały, że farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od płci pacjenta. Oznacza to, że zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn parametry farmakokinetyczne solifenacyny są porównywalne, co eliminuje konieczność dostosowywania dawki w zależności od płci.⁸

Wpływ rasy

Podobnie jak w przypadku płci, rasa pacjenta również nie wpływa na farmakokinetykę solifenacyny. Badania nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy różnymi grupami etnicznymi.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę solifenacyny zależy od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartości AUC i Cmax solifenacyny nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się:
  • zwiększeniem Cmax o około 30%
  • zwiększeniem AUC o ponad 100%
  • wydłużeniem t1/2 o ponad 60%

Badania wykazały istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny, co ma znaczenie kliniczne przy doborze dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zauważyć, że farmakokinetyka solifenacyny nie była oceniana u pacjentów poddawanych hemodializie.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów w klasyfikacji Child-Pugh) wykazały następujące zmiany w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby:

• Wartość Cmax nie ulegała zmianie
• AUC zwiększała się o 60%
• Okres półtrwania (t1/2) wydłużał się dwukrotnie

Oznacza to, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do istotnego zwiększenia ekspozycji na solifenacynę, co może wymagać dostosowania dawki. Należy podkreślić, że nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi istotne ograniczenie wiedzy o stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹¹