Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Sandoz

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku Sitagliptin Sandoz. Przeprowadzone badania obejmowały ocenę toksyczności narządowej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziom narażenia terapeutycznego u ludzi. Efekty toksyczne pojawiały się przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u ludzi. Co istotne, nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym narażenie terapeutyczne, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa stosowania leku.²

U szczurów zaobserwowano również nieprawidłowości w obrębie siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy ekspozycję kliniczną u ludzi. W 14-tygodniowym badaniu nie stwierdzono takich zmian przy narażeniu 58-krotnym, co sugeruje, że efekt ten może być zależny zarówno od wielkości dawki, jak i czasu ekspozycji. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Toksyczność neurologiczna i mięśniowa

W badaniach na psach sytagliptyna wywoływała przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne. Zaobserwowano następujące objawy wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo, badania histologiczne wykazały nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy dawkach powodujących ekspozycję ustrojową przekraczającą około 23-krotnie narażenie u ludzi. Co ważne, przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry, co potwierdza odpowiedni margines bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Kompleksowe badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa stosowania leku. W badaniach dotyczących potencjału rakotwórczego nie stwierdzono działania karcynogennego u myszy.⁶

U szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Przeprowadzone badania wykazały korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez obserwowanego efektu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), zaobserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla pacjentów.⁷

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu sytagliptyny na płodność u szczurów nie wykazały niepożądanych efektów zarówno u samic jak i samców przy podawaniu leku przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie kliniczne u ludzi. U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę terapeutyczną dla człowieka.⁹

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi przyjmujących sytagliptynę w dawkach terapeutycznych.¹⁰

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹¹

Podsumowanie danych o marginesach bezpieczeństwa