Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin Sandoz 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne Sitagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny obejmują szereg procesów, które determinują jej losy w organizmie od momentu podania do eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny w oparciu o dostępne dane kliniczne.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 100 mg zdrowym ochotnikom, szczytowe stężenie leku w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•hr, natomiast maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM.²

Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Ważnym aspektem praktycznym jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę leku, co oznacza, że Sitagliptin Sandoz może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku.³

W zakresie zależności farmakokinetycznych od dawki zaobserwowano, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, podczas gdy wzrost C24h był mniejszy niż zależny od dawki.⁴

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję leku do tkanek pozanaczyniowych.⁵

Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie – frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza wynosi tylko 38%. Ta cecha farmakokinetyczna może mieć znaczenie w kontekście interakcji lekowych oraz dostępności leku do tkanek docelowych.⁶

Metabolizm

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem. Jest ona eliminowana głównie w postaci niezmienionej z moczem, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Dane wskazują, że około 79% podanej sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁷

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyny) wykazały, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w śladowych stężeniach i nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁸

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dodatkowo, sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co ogranicza potencjał do interakcji lekowych związanych z układem cytochromu P450.⁹

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym prawie całość (około 100%) podanej dawki radioaktywnej była wydalana w ciągu jednego tygodnia od podania, przy czym 87% było wydalane z moczem, a 13% z kałem.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych, co oznacza, że przy stosowaniu raz na dobę nie dochodzi do znaczącego kumulowania się leku w organizmie.¹¹

Klirens nerkowy sytagliptyny jest znaczący i wynosi około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego.¹²

Udział transporterów w eliminacji

Sytagliptyna jest substratem dla kilku transporterów błonowych, co ma istotne znaczenie dla jej farmakokinetyki:

• Ludzki transporter anionów organicznych-3 (hOAT-3) – sytagliptyna jest substratem dla tego transportera, który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało jednak w pełni ustalone.¹³
• Glikoproteina p – sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Badania z cyklosporyną, która jest inhibitorem glikoproteiny p, wykazały jednak, że nie zmniejsza ona klirensu nerkowego sytagliptyny.¹⁴
• Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹⁵

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym zaobserwowano, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny sytagliptyny może ulegać modyfikacji w zależności od charakterystyki pacjenta, co ma znaczenie dla indywidualizacji dawkowania w określonych populacjach.¹⁷

Pacjenci z cukrzycą typu 2

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna, co wskazuje, że sama choroba podstawowa nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne leku.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny był przedmiotem szczegółowych badań. Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Dodatkowo przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz różnym stopniem zaburzenia czynności nerek.¹⁹

Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Zwiększenie to nie jest jednak uznawane za klinicznie istotne, więc dostosowanie dawki nie jest konieczne.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 20
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Podobnie jak w przypadku łagodnych zaburzeń, zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne i nie wymaga modyfikacji dawki.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 21
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 2-krotnie w porównaniu do zdrowych osób.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 22
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 4-krotnie w porównaniu do zdrowych osób.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 23

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 24

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Sitagliptin Sandoz.²⁵

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>26}

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁷

Należy jednak zauważyć, że u osób w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Różnica ta nie jest jednak uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga modyfikacji dawkowania.²⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również w populacji pediatrycznej. Przeprowadzono badania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, którym podawano sytagliptynę w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg.²⁹

W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się jednak za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD (farmakokinetyczno-farmakodynamiczną) między dawką 50 mg a dawką 100 mg.³⁰

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 31

Inne czynniki demograficzne

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki z badań fazy I oraz analizy danych farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazano, że płeć, rasa oraz wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Dlatego też nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te cechy demograficzne.³²