Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rupaxa

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania rupatadyny zostały szczegółowo określone w oparciu o szereg konwencjonalnych badań farmakologicznych, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku Rupaxa w dawce terapeutycznej 10 mg.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przedklinicznych wykazano, że rupatadyna nawet w dawkach przekraczających ponad 100-krotnie dawkę kliniczną (10 mg) nie powodowała wydłużenia odstępu QTc ani zespołu QRS. Nie zaobserwowano także wywoływania arytmii u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurów, świnek morskich i psów.²

Zarówno rupatadyna, jak i jeden z jej głównych aktywnych metabolitów u człowieka – 3-hydroksydesloratadyna, nie wpływały na potencjał czynnościowy we włóknach Purkiniego izolowanych z serca psa. Brak wpływu obserwowano przy stężeniach co najmniej 2000 razy większych niż maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występujące u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 10 mg.³

W badaniach in vitro na sklonowanych ludzkich kanałach HERG (human ether-a-go-go-related gene) rupatadyna hamowała ten kanał dopiero przy stężeniu 1685 razy większym niż maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) otrzymane po podaniu dawki terapeutycznej 10 mg. Z kolei desloratadyna, metabolit o największej aktywności, w stężeniu 10 mikromoli nie wykazywała wpływu na kanały HERG.⁴

Istotne jest również, że badania dystrybucji tkankowej przeprowadzone z użyciem znakowanej radioaktywnie rupatadyny u szczurów wykazały, że substancja czynna nie kumuluje się w tkance serca.⁵

Wpływ na płodność i rozwój płodu

W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych oceniano wpływ rupatadyny na płodność oraz rozwój płodu. U szczurów zaobserwowano istotną redukcję płodności zarówno u samców, jak i samic po podaniu dużej dawki wynoszącej 120 mg/kg masy ciała/dobę. Przy takiej dawce uzyskiwano maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) 268 razy większe niż oznaczane u ludzi po zastosowaniu dawki terapeutycznej wynoszącej 10 mg/dobę.⁶

Toksyczny wpływ rupatadyny na płód, manifestujący się opóźnieniem wzrostu, niepełnym kostnieniem oraz niewielkimi wadami kośćca, obserwowano u szczurów wyłącznie w przypadku dawek toksycznych dla samic (25 i 120 mg/kg masy ciała/dobę). Natomiast u królików, nawet przy dawkach do 100 mg/kg masy ciała/dobę, nie stwierdzono dowodów toksyczności rozwojowej.⁷

Ustalono, że dawka niepowodująca szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa (ang. NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 5 mg/kg masy ciała/dobę u szczurów oraz 100 mg/kg masy ciała/dobę u królików. Przy tych dawkach uzyskiwano maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) odpowiednio 45 i 116 razy większe niż stężenia mierzone u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 10 mg/dobę.⁸

Podsumowanie badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne rupatadyny wykazały szeroki margines bezpieczeństwa stosowania tego leku w kontekście:

• Braku istotnego wpływu na parametry elektrofizjologiczne serca, nawet przy dawkach wielokrotnie przewyższających dawkę terapeutyczną
• Braku kumulacji substancji czynnej w tkance serca
• Znacznego marginesu bezpieczeństwa odnośnie toksyczności rozwojowej

Wymienione wyniki badań przedklinicznych wskazują, że rupatadyna (Rupaxa) w dawce terapeutycznej 10 mg wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa, bez szczególnego zagrożenia dla człowieka w zakresie badanych parametrów.⁹