Właściwości farmakokinetyczne rupatadyny

Rupatadyna wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Rupaxa (rupatadyna, 10 mg) z uwzględnieniem wszystkich istotnych parametrów i procesów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rupatadyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi około 0,75 godziny po przyjęciu pojedynczej dawki leku. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 2,6 ng/ml, natomiast po dawce 20 mg wartość ta wzrasta do 4,6 ng/ml.²

Warto podkreślić, że farmakokinetyka rupatadyny wykazuje liniowość w zakresie dawek od 10 do 20 mg, zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. W przypadku regularnego stosowania leku w dawce 10 mg raz na dobę przez 7 dni, średnie Cmax wzrasta do 3,8 ng/ml.³

Należy zaznaczyć, że rupatadyna nigdy nie była podawana ludziom drogą dożylną, w związku z czym brak jest danych dotyczących jej bezwzględnej biodostępności.⁴

Wpływ spożycia pokarmów na farmakokinetykę

Spożycie pokarmu istotnie wpływa na profil farmakokinetyczny rupatadyny, powodując zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) o około 23%. Mimo to ekspozycja na jeden z aktywnych metabolitów oraz na główny nieaktywny metabolit pozostaje praktycznie niezmieniona (nieznaczna redukcja odpowiednio o około 5% i 3%).⁵

Obecność pokarmu wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia rupatadyny w osoczu (tmax) o 1 godzinę, nie wpływając jednak na wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, wspomniane różnice w parametrach farmakokinetycznych nie mają znaczenia klinicznego.⁶

Dystrybucja

Po podaniu doustnym rupatadyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 98,5-99%. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz potencjalnych interakcji z innymi substancjami leczniczymi.⁷

Metabolizm

Rupatadyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że rupatadyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym cytochromu P450 – CYP3A4.⁸

W wyniku metabolizmu powstają aktywne metabolity, wśród których szczególne znaczenie ma desloratadyna oraz inne hydroksylowane pochodne. Stanowią one odpowiednio około 27% i 48% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na substancje czynne.⁹

Interakcje na poziomie enzymów i transporterów

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że działanie hamujące rupatadyny na enzymy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 i UGT2B7 jest mało prawdopodobne. Ponadto nie należy spodziewać się, że rupatadyna będzie hamowała następujące transportery w krążeniu ogólnym:¹⁰

• OATP1B1 – polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1
• OATP1B3 – polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B3
• BCRP (ang. breast cancer resistance protein) – białko oporności raka piersi występujące w wątrobie i jelitach

Wykryto natomiast słabe hamowanie glikoproteiny P (P-gp) występującej w jelicie cienkim.¹¹

Badania indukcji enzymów wykazały, że ryzyko indukcji przez rupatadynę enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 w wątrobie in vivo jest mało prawdopodobne. Natomiast wyniki badań in vivo wskazują, że rupatadyna działa jako słaby inhibitor CYP3A4.¹²

Eliminacja

Stężenie rupatadyny w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 5,9 godziny.¹³

W badaniu dotyczącym wydalania u ludzi (po podaniu 40 mg rupatadyny znakowanej 14C) wykazano, że 34,6% podanej radioaktywności wykryto w moczu, a 60,9% w kale w ciągu 7 dni. Ilości niezmienionej substancji czynnej znajdującej się w moczu i kale były niewielkie, co potwierdza, że rupatadyna jest prawie całkowicie metabolizowana.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach porównujących farmakokinetykę rupatadyny u młodych dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano istotne różnice. Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) oraz Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) dla rupatadyny były wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych. To zjawisko jest prawdopodobnie spowodowane zmniejszeniem metabolizmu wątrobowego pierwszego przejścia u osób starszych.¹⁵

Mimo obserwowanych różnic w farmakokinetyce rupatadyny, nie wykazano zmian w analizowanych metabolitach. Średni okres półtrwania rupatadyny wynosił 8,7 godziny u ochotników w podeszłym wieku w porównaniu do 5,9 godziny u młodych ochotników.¹⁶

Co istotne, pomimo zaobserwowanych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie mają one znaczenia klinicznego. W związku z tym ustalono, że nie jest konieczne dokonywanie jakichkolwiek korekt przy stosowaniu dawki 10 mg u osób w podeszłym wieku.¹⁷