Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rupafin 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rupafin

Dane przedkliniczne dotyczące rupatadyny fumaranu, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka¹. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z poszczególnych typów badań przedklinicznych.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury, świnki morskie, psy) wykazano, że rupatadyna nawet w dawkach przekraczających ponad 100-krotnie zalecane dawki kliniczne dla dorosłych (10 mg) nie powodowała wydłużenia odstępu QTc, zespołu QRS ani nie wywoływała zaburzeń rytmu serca².

Szczegółowe badania elektrofizjologiczne wykazały, że rupatadyna oraz jej główny aktywny metabolit u człowieka – 3-hydroksydesloratadyna – w stężeniach co najmniej 2000 razy większych niż Cmax występujące u ludzi po podaniu dawki 10 mg, nie wpływały na potencjały czynnościowe we włóknach Purkiniego izolowanych z serca psa³.

W zaawansowanych badaniach oceniających wpływ substancji na sklonowany ludzki kanał potasowy kodowany przez gen HERG stwierdzono, że rupatadyna w stężeniu 1685 razy większym niż stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) występujące po podaniu dawki 10 mg blokowała ten kanał⁴.

Dodatkowo, badania dystrybucji tkankowej z zastosowaniem rupatadyny znakowanej radioaktywnie przeprowadzone na szczurach wykazały jednoznacznie, że substancja ta nie kumuluje się w tkance serca⁵.

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne dotyczące toksycznego wpływu rupatadyny na rozród i rozwój wykazały istotne zależności dawka-efekt. U szczurów po podaniu dużej dawki wynoszącej 120 mg/kg mc. na dobę (powodującej Cmax 268 razy większe niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki leczniczej 10 mg/dobę) obserwowano znaczące zmniejszenie płodności zarówno samców, jak i samic⁶.

W zakresie toksyczności dla płodu u szczurów, odnotowano opóźnienie wzrostu, niecałkowite kostnienie oraz niewielkie wady kośćca, jednak tylko po podaniu dawek toksycznych dla samic (25 i 120 mg/kg mc. na dobę)⁷.

Podczas badań na królikach, którym podawano dawki do 100 mg/kg mc., nie zaobserwowano żadnych dowodów na toksyczny wpływ rupatadyny na rozwój potomstwa⁸.

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że dawka niepowodująca szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 5 mg/kg mc. na dobę u szczurów oraz 100 mg/kg mc. na dobę u królików. Po zastosowaniu tych dawek, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) były odpowiednio 45 i 116 razy większe niż oznaczane u ludzi przyjmujących dawkę leczniczą 10 mg/dobę⁹.

Margines bezpieczeństwa

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania rupatadyny fumaranu wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa tej substancji przy stosowaniu w zalecanych dawkach klinicznych. W żadnym z przeprowadzonych badań toksykologicznych nie zaobserwowano efektów niepożądanych przy poziomach ekspozycji zbliżonych do terapeutycznych u człowieka, a większość obserwowanych efektów występowała dopiero przy wielokrotnie wyższych stężeniach/dawkach¹⁰.