Właściwości farmakokinetyczne ropiwakainy – charakterystyka ogólna

Ropiwakaina jest dostępna jako czysty S-(-)-enancjomer, charakteryzujący się dobrą rozpuszczalnością w tłuszczach i posiada centrum chiralności. Badania nie wykazały dowodów na racemizację ropiwakainy in vivo. Choć metabolity ropiwakainy również wykazują działanie miejscowo znieczulające, ich siła działania jest stosunkowo niewielka w porównaniu z substancją macierzystą, a czas oddziaływania znacznie krótszy.¹

Zależność farmakokinetyki od dawki i drogi podania

Stężenie ropiwakainy w osoczu wykazuje zależność od zastosowanej dawki, wybranej drogi podania oraz stopnia unaczynienia miejsca wstrzyknięcia. Ropiwakaina charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, co oznacza, że stężenie maksymalne (Cmax) jest proporcjonalne do podanej dawki.²

Wchłanianie i dystrybucja

Wchłanianie z przestrzeni zewnątrzoponowej

Ropiwakaina charakteryzuje się całkowitym i dwufazowym wchłanianiem z przestrzeni zewnątrzoponowej. Okres półtrwania wchłaniania przebiega w dwóch fazach: pierwsza, szybka faza trwa około 14 minut, natomiast druga, wolniejsza faza około 4 godzin (u pacjentów dorosłych). Wolne wchłanianie jest czynnikiem ograniczającym szybkość eliminacji ropiwakainy, co wyjaśnia, dlaczego rzeczywisty okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy po podaniu zewnątrzoponowym w porównaniu do podania dożylnego.³

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym ropiwakainy u dorosłych pacjentów obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:

• Średni całkowity klirens osoczowy: 440 ml/min
• Klirens nerkowy: 1 ml/min
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 47 litrów
• Końcowy okres półtrwania: 1,8 godziny
• Średni współczynnik ekstrakcji wątrobowej: około 0,4

Ropiwakaina wiąże się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną osocza, a frakcja niezwiązana (farmakologicznie aktywna) stanowi około 6%.⁴

Wpływ stanów fizjologicznych na farmakokinetykę

W trakcie ciągłej infuzji do przestrzeni zewnątrzoponowej obserwuje się wzrost całkowitego stężenia ropiwakainy w osoczu, co jest związane z pooperacyjnym zwiększeniem stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny. Interesujące jest to, że wahania stężenia formy niezwiązanej (farmakologicznie aktywnej) są znacznie mniejsze niż zmiany całkowitego stężenia osoczowego.⁵

Przenikanie przez łożysko

Ropiwakaina łatwo przenika przez łożysko i szybko osiąga stan równowagi frakcji wolnej. Stopień wiązania z białkami osocza u płodu jest mniejszy niż u matki, co powoduje również mniejsze całkowite stężenie w osoczu krwi płodu w porównaniu do stężenia w osoczu krwi matki.⁶

Biotransformacja i eliminacja

Mechanizmy metabolizmu

Ropiwakaina jest w znacznym stopniu metabolizowana, głównie poprzez hydroksylowanie związków aromatycznych. Po podaniu dożylnym 86% dawki jest wydalane z moczem, przy czym tylko około 1% stanowi substancja czynna w niezmienionej formie. Głównym metabolitem jest 3-hydroksyropiwakaina, której około 37% jest wydalane z moczem, głównie w formie sprzężonej. Wydalanie z moczem innych metabolitów, takich jak 4-hydroksyropiwakaina, N-dezalkilowany metabolit (PPX) oraz 4-hydroksydezalkilowany metabolit, wynosi od 1% do 3%. Stężenia sprzężonej i niesprzężonej 3-hydroksyropiwakainy w osoczu są na granicy wykrywalności.⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają niewielki lub zerowy wpływ na farmakokinetykę samej ropiwakainy. Natomiast klirens nerkowy metabolitu N-dezalkilowanego (PPX) jest istotnie skorelowany z klirensem kreatyniny. Brak korelacji między całkowitą ekspozycją (wyrażoną jako AUC) a klirensem kreatyniny wskazuje, że całkowity klirens PPX obejmuje także eliminację pozanerkową, oprócz wydalania przez nerki. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować podwyższona ekspozycja na PPX, co wynika z niskiego klirensu pozanerkowego. Jednak ze względu na obniżone toksyczne działanie PPX na ośrodkowy układ nerwowy w porównaniu z ropiwakainą, następstwa kliniczne są uważane za nieistotne przy krótkotrwałym leczeniu.⁸

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek.⁹

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Charakterystyka ogólna

Właściwości farmakokinetyczne ropiwakainy w populacji pediatrycznej zostały scharakteryzowane na podstawie analizy danych z populacji 192 dzieci w wieku od 0 do 12 lat. Klirens niezwiązanej ropiwakainy i jej metabolitu N-dezalkilowanego (PPX) oraz objętość dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy zależą od masy ciała oraz wieku, aż do osiągnięcia dojrzałości funkcji wątroby. Po osiągnięciu dojrzałości funkcji wątroby, parametry farmakokinetyczne zależą głównie od masy ciała.¹⁰

Dojrzewanie metaboliczne

Dojrzałość metaboliczna dla klirensu wątrobowego niezwiązanej ropiwakainy osiągana jest w wieku 3 lat, dla metabolitu PPX – w wieku 1 roku, natomiast maksymalny poziom dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy jest osiągany w wieku 2 lat. Objętość dystrybucji niezwiązanego PPX zależy jedynie od masy ciała. Ze względu na dłuższy okres półtrwania i mniejszy klirens PPX, może dojść do akumulacji tego metabolitu podczas ciągłej infuzji zewnątrzoponowej.¹¹

Parametry farmakokinetyczne w różnych grupach wiekowych

Clu – klirens niezwiązanej ropiwakainy, Vu – objętość dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy, Cl – klirens osoczowy frakcji wolnej, t1/2 – końcowy okres półtrwania, t1/2ppx – okres półtrwania metabolitu PPX¹²

Stężenia po blokadzie krzyżowej

Symulowane średnie maksymalne stężenie formy niezwiązanej w osoczu (Cumax) po pojedynczej blokadzie krzyżowej jest wyższe u noworodków, zaś czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) skraca się wraz z wiekiem pacjenta. Dodatkowo, symulowane średnie stężenia formy niezwiązanej w osoczu na koniec 72-godzinnej infuzji zewnątrzoponowej w zalecanych dawkach są wyższe u noworodków w porównaniu z niemowlętami i dziećmi.¹³

Symulowane średnie maksymalne stężenia formy niezwiązanej po pojedynczej blokadzie krzyżowej

Cumax – średnie maksymalne stężenie formy niezwiązanej, tmax – czas osiągnięcia stężenia maksymalnego¹⁴

Infuzja zewnątrzoponowa u niemowląt i dzieci

W grupie wiekowej 6 miesięcy, po zmianie w podawaniu zalecanej dawki w ciągłej infuzji zewnątrzoponowej, klirens formy niezwiązanej ropiwakainy osiągnął 34%, a niezwiązanego PPX – 71% poziomu obserwowanego u dorosłych. Ekspozycja układowa jest wyższa u noworodków, nieco wyższa u niemowląt w wieku pomiędzy 1 a 6 miesiącem w porównaniu do starszych dzieci, co wynika z niedojrzałości metabolicznej wątroby. Jest to częściowo kompensowane przez zalecane 50% zmniejszenie dawki dla ciągłej infuzji u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁵

Symulacje bezpieczeństwa w populacji pediatrycznej

Symulacje sumy stężenia niezwiązanej ropiwakainy oraz PPX w osoczu na podstawie parametrów farmakokinetycznych, z uwzględnieniem ich zmienności w analizie populacyjnej, wskazują, że dla pojedynczej blokady krzyżowej zalecaną dawkę należy zwiększyć o współczynnik 2,7 w najmłodszej grupie, a w grupie 1–10 lat o współczynnik 7,4, aby górny oszacowany zakres 90% przedziału ufności osiągnął próg układowego działania toksycznego. Współczynniki dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej wynoszą odpowiednio 1,8 i 3,8.¹⁶

Farmakokinetyka przy blokadzie nerwów obwodowych u dzieci

Blokada nerwu biodrowo-pachwinowego-biodrowo-podbrzusznego

W badaniach prowadzonych u dzieci od 1 roku do 12 lat (n=22) z jednorazową blokadą nerwu biodrowo-pachwinowego-biodrowo-podbrzusznego z zastosowaniem ropiwakainy w dawce 3 mg/kg o stężeniu 5 mg/ml, zaobserwowano gwałtowne wchłanianie leku. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane było po 15-64 minutach od rozpoczęcia podawania. Średnia wartość Cmax dla całkowitej ropiwakainy wynosiła 1,5 ± 0,9 mg/l (z najwyższą obserwowaną wartością 4,8 mg/l), a średni okres półtrwania eliminacji wynosił 2,0 ± 1,7 godziny. Obliczone stężenie w osoczu niezwiązanej frakcji po 30 minutach wynosiło średnio 0,05 ± 0,03 mg/l, w zakresie Cmax od 0,02 do 0,136 mg/l.¹⁷

Bezpieczeństwo blokady nerwów obwodowych u dzieci

Symulacje sumy stężenia niezwiązanej ropiwakainy i PPX w osoczu na podstawie parametrów farmakokinetycznych oraz oceny zmienności w analizie populacyjnej wykazują, że u niemowląt i dzieci od 1 roku do 12 lat otrzymujących 3 mg/kg do jednorazowej blokady nerwów obwodowych (biodrowo-pachwinowych), mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji osiągana po 0,8 godziny wynosi 0,0347 mg/l, co stanowi jedną dziesiątą progu toksyczności (0,34 mg/l). Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,074 mg/l, co stanowi jedną piątą progu toksyczności.¹⁸

Wpływ techniki ultrasonograficznej na farmakokinetykę

W opublikowanych badaniach porównawczych dotyczących farmakokinetyki jednorazowego wstrzyknięcia ropiwakainy 5 mg/ml do blokady nerwu biodrowo-pachwinowego-biodrowo-podbrzusznego pod kontrolą obrazu ultrasonograficznego w porównaniu do tradycyjnych technik lokalizacji, wykazano, że techniki ultrasonograficzne powodują wzrost Cmax o 45-56% i poziomów AUC, a także skrócenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 19%. W związku z tym, przy wykorzystaniu technik ultrasonograficznych mogą być stosowane niższe dawki leku.¹⁹