Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rivaxar 2,5 mg

Charakterystyka produktu leczniczego Rivaxar 2,5 mg zawiera szereg istotnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które powinny być brane pod uwagę podczas przepisywania tego leku pacjentom. Rywaroksaban należy do grupy bezpośrednich doustnych antykoagulantów, a jego stosowanie wiąże się z określonymi ryzykami, które wymagają odpowiedniego monitorowania i postępowania klinicznego.¹

Stosowanie z lekami przeciwpłytkowymi

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu 2,5 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) zostało zbadane wyłącznie w skojarzeniu z wybranymi substancjami przeciwpłytkowymi. Dopuszczalne skojarzenia obejmują:

• rywaroksaban z kwasem acetylosalicylowym (ASA)
• rywaroksaban z ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną

Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi (takimi jak prasugrel lub tikagrelor) nie było badane i nie jest zalecane.²

W przypadku pacjentów obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych z chorobą wieńcową (CAD) lub chorobą tętnic obwodowych (PAD), skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu 2,5 mg badano wyłącznie w skojarzeniu z ASA.³

Ryzyko krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący rywaroksaban muszą być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Rivaxar, jeśli wystąpi poważny krwotok.⁴

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w połączeniu z pojedynczą lub podwójną terapią przeciwpłytkową częściej obserwowano:

• krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego)
• nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe
• niedokrwistość

Z tego powodu, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, zaleca się monitorowanie parametrów laboratoryjnych – badania hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.⁵

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.⁶

Podgrupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

U pacjentów z określonych podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Dlatego należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania rywaroksabanu w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową u pacjentów ze stwierdzonym zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości.⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące grupy pacjentów:

• Pacjenci w wieku ≥75 lat, jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną. Należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia indywidualnie u każdego pacjenta.⁸
• Pacjenci o mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną.⁹
• Pacjenci z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca. Wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie rywaroksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymaga szczególnej uwagi:

• U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹¹
• Należy zachować ostrożność stosując Rivaxar u pacjentów z klirensem kreatyniny 15–29 mL/min.¹²
• Nie zaleca się stosowania Rivaxar u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.¹³
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 mL/min) stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które powodują zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu, produkt Rivaxar należy stosować z zachowaniem ostrożności.¹⁴

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Rywaroksaban wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków, co może zwiększać ryzyko krwawienia lub wpływać na jego skuteczność:¹⁵

• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli – nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol).¹⁶
• Inhibitory HIV-proteazy – nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir).¹⁷
• Leki wpływające na hemostazę – należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie:
  • niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
  • kwas acetylosalicylowy (ASA)
  • inhibitory agregacji płytek krwi
  • selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
  • inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁸

Pacjenci leczeni rywaroksabanem i ASA lub rywaroksabanem i ASA plus klopidogrelem/tyklopidyną powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia.¹⁹

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:²⁰

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi²¹
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi²²
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)²³
• retinopatią naczyniową²⁴
• rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie²⁵

Pacjenci z protezami zastawek

Ważne ograniczenia dotyczą stosowania rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek:

• Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR).²⁶
• Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca.²⁷
• Leczenie rywaroksabanem nie jest zalecane u tych pacjentów.²⁸

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²⁹

Pacjenci z wcześniejszym udarem i (lub) przemijającym napadem niedokrwiennym

W leczeniu OZW: Rywaroksaban 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym.³⁰

W leczeniu CAD/PAD: Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym, niezatokowym.³¹

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.³²

Ryzyko może być zwiększone przez:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywanie nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny

³³

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.³⁴

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.³⁵

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień podczas znieczulenia przewodowego lub nakłucia lędźwiowego należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe.³⁶

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Przy zabiegach inwazyjnych i interwencjach chirurgicznych należy przestrzegać następujących zaleceń:

• Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy przerwać stosowanie produktu Rivaxar 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją (o ile jest to możliwe i uzasadnione klinicznie).³⁷
• Jeśli pacjent ma być poddany planowej operacji, a efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami o leku podanymi przez wytwórcę.³⁸
• Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.³⁹
• Stosowanie produktu Rivaxar należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.⁴⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku. Należy to uwzględnić podczas kwalifikacji pacjentów w podeszłym wieku do leczenia rywaroksabanem.⁴¹

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem rywaroksabanu, w tym:⁴²

• zespół Stevensa-Johnsona
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• zespół DRESS (polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi)

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu:

• pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy)
• jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych

⁴³

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Rivaxar zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁴

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁵

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Chociaż leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to w wyjątkowych sytuacjach stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne przy podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub ratującego życie zabiegu chirurgicznego.⁴⁶