Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Rivaxar w dawce 2,5 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także danych farmakokinetycznych w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo czy z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na Cmax, co umożliwia stosowanie leku bez konieczności uwzględniania pory posiłków.²

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje charakter prawie liniowy w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem rywaroksabanu, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i zmniejszonego współczynnika wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Efekt ten jest bardziej wyraźny u pacjentów przyjmujących lek na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.³

Wpływ miejsca uwalniania na wchłanianie

Wchłanianie rywaroksabanu jest uzależnione od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na lek.⁴

Alternatywne formy podawania

Dostępność biologiczna rywaroksabanu (AUC i Cmax) była porównywalna dla dawki 20 mg podawanej doustnie w trzech formach:

• w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym
• w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem
• w porównaniu z całą tabletką

Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te dotyczące dostępności biologicznej mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, w tym dla dawki 2,5 mg.⁵

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Te parametry wpływają na zachowanie się leku w organizmie i jego dostępność w różnych tkankach i narządach.⁶

Metabolizm i eliminacja

Rywaroksaban podlega złożonym procesom metabolicznym i jest eliminowany z organizmu wieloma drogami. Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Szlaki metaboliczne

Metabolizm rywaroksabanu jest realizowany przez kilka systemów enzymatycznych:

• CYP3A4 (cytochrom P450 3A4)
• CYP2J2 (cytochrom P450 2J2)
• przemiany niezależne od układu cytochromu P450

Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest również substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein), co może wpływać na jego dystrybucję i eliminację.⁸

Metabolity

Warto podkreślić, że rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Jest to istotna cecha farmakokinetyczna leku, gdyż upraszcza przewidywanie jego działania i interakcji z innymi lekami.⁹

Klirens i okres półtrwania

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 l/h, co pozwala zaklasyfikować go jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a u osób w podeszłym wieku okres ten jest wydłużony i wynosi od 11 do 13 godzin.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Oznacza to, że płeć pacjenta nie wpływa na farmakokinetykę leku i nie wymaga dostosowania dawkowania.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo tych różnic, nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, co wskazuje na zachowany profil bezpieczeństwa leku w tej grupie wiekowej.¹²

Różnice w masie ciała

Masa ciała pacjenta ma niewielki wpływ na farmakokinetykę rywaroksabanu. Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Ta cecha jest korzystna, gdyż nie wymaga dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta.<sup data-drug="Rivaxar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>13

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej. Wskazuje to na uniwersalność stosowania leku w różnych populacjach pacjentów, bez konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne.¹⁴

Zaburzenie czynności wątroby

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest istotnie zależna od sprawności funkcji wątroby:

• U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC).
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników.
• Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby stwierdzano również zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.

Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁵

W badaniach farmakodynamicznych wykazano, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników:

• zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze
• PT (czas protrombinowy) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony
• pacjenci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT

Z uwagi na powyższe, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.¹⁶

Zaburzenie czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek istotnie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu. Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny:

• U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 mL/min) stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone 1,4-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 mL/min) stężenia rywaroksabanu w osoczu były zwiększone 1,5-krotnie
• U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 mL/min) stężenia rywaroksabanu w osoczu były zwiększone 1,6-krotnie

Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone.¹⁷

Efekty farmakodynamiczne u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek w porównaniu do zdrowych ochotników:

• U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było 1,5-krotnie silniejsze, a PT był 1,3-krotnie bardziej wydłużony
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było 1,9-krotnie silniejsze, a PT był 2,2-krotnie bardziej wydłużony
• U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2-krotnie silniejsze, a PT był 2,4-krotnie bardziej wydłużony

Nie są dostępne dane pochodzące od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.<sup data-drug="Rivaxar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3-; 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 18

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania produktu Rivaxar u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując Rivaxar u pacjentów z klirensem kreatyniny 15–29 mL/min, ze względu na zwiększoną ekspozycję i efekty farmakodynamiczne leku w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Rivaxar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania produktu Rivaxar u pacjentów z klirensem kreatyniny 19

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW (Ostrym Zespołem Wieńcowym), średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) wynosiła:

• 47 (13–123) µg/l w czasie 2 do 4 godzin po podaniu (okres odpowiadający maksymalnemu stężeniu w przedziale dawki)
• 9,2 (4,4–18) µg/l po około 12 godzinach po podaniu (okres odpowiadający minimalnemu stężeniu w przedziale dawki)

Te dane są istotne dla monitorowania terapii i interpretacji stężeń leku u pacjentów w praktyce klinicznej.²⁰

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi oceniano w szerokim zakresie dawek (5–30 mg dwa razy na dobę). Zidentyfikowano następujące zależności:

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax
• Dla PT (czasu protrombinowego) zwykle lepszy był model odcięcia liniowego

W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s / (100 µg/l).²¹

Wyniki analiz PK/PD z badań II. i III. fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, co potwierdza spójność uzyskanych danych oraz możliwość ekstrapolacji wyników badań na różne populacje pacjentów.²²

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Brak jest danych farmakokinetycznych dla tej grupy wiekowej, co oznacza, że lek nie jest obecnie zalecany do stosowania u pacjentów pediatrycznych.²³