Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się umiarkowaną zmiennością osobniczą. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Rivaroxaban APC, uwzględniając wszystkie kluczowe aspekty determinujące jego zachowanie w organizmie.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w okresie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Istotną cechą leku jest prawie całkowite wchłanianie oraz wysoka biodostępność po podaniu doustnym, wynosząca 80-100% dla dawki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo, czy z posiłkiem.²

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na powierzchnię pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) ani na stężenie maksymalne (C_max), co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłku, jak i niezależnie od niego.³

Należy zwrócić uwagę, że farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg podawanych raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i obniżonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Zjawisko to jest wyraźniej widoczne w stanie na czczo niż po posiłku.⁴

Zależność od miejsca uwalniania

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały, że uwalnianie granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie C_max w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu obniżeniu, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.⁵

Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym niższej ekspozycji na substancję czynną.⁶

Alternatywne formy podania

Badania wykazały, że biodostępność rywaroksabanu (AUC i C_max) jest porównywalna dla dawki 20 mg podawanej w różnych formach: jako rozgnieciona tabletka wymieszana w przecierze jabłkowym, jako wodna zawiesina podawana przez zgłębnik żołądkowy (z późniejszym płynnym posiłkiem) lub jako cała tabletka. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek leku.⁷

Dystrybucja

Rywaroksaban wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący od 92% do 95%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina. Objętość dystrybucji leku jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (V_ss) wynosi około 50 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja

Proces eliminacji rywaroksabanu przebiega kilkoma drogami. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁹

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi przy udziale enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz w mechanizmach niezależnych od układu cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

¹⁰

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹¹

W osoczu ludzkim rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci, bez obecności istotnych ilościowo głównych lub aktywnych metabolitów. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala zakwalifikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹²

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u pacjentów w podeszłym wieku.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Różnice płciowe

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, przy czym średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe. Zjawisko to jest związane głównie ze zmniejszonym (pozornym) całkowitym i nerkowym klirensem leku. Mimo to, modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest wymagana.¹⁵

Wpływ masy ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) wywierają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie uzasadnia modyfikacji dawkowania.<sup data-drug="Rivaroxaban APC" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>16

Różnice etniczne

Badania nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu przedstawia się następująco:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh): niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne z grupą kontrolną osób zdrowych.¹⁸
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh): znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁹

W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a PT (czas protrombinowy) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z tej grupy byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²⁰

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh.²¹

Zaburzenie czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban wykazuje korelację ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co zostało potwierdzone na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Poniższa tabela przedstawia zmiany w stężeniach rywaroksabanu w osoczu oraz efekty farmakodynamiczne w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

²²

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban nie podlega dializie. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność przy podawaniu rywaroksabanu pacjentom z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rivaroxaban APC" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 23

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w okresie 2-4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (odpowiadające maksymalnemu i minimalnemu stężeniu w przedziale dawkowania) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) μg/L.²⁴

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma parametrami farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).²⁵

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model E_max. Dla PT lepszym dopasowaniem charakteryzował się model odcięcia liniowego. W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.²⁶

Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/L). Wyniki analiz PK/PD z badań fazy II i III były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁷

Warto zauważyć, że wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT ulegały zmianom u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.²⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).²⁹