Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rivaroxaban APC

Stosowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg wymaga systematycznego nadzoru klinicznego zgodnie z przyjętą praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Szczególnej uwagi wymagają czynniki ryzyka oraz sytuacje kliniczne mogące zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań krwotocznych.¹

Ryzyko krwotoku i jego monitorowanie

Pacjenci przyjmujący Rivaroxaban APC muszą być dokładnie monitorowani pod kątem objawów krwawienia. Zwiększone ryzyko krwotoków wymaga ostrożnego stosowania tego produktu. W przypadku wystąpienia poważnego krwawienia terapię należy natychmiast przerwać.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu, które mogą być pomocne w wykrywaniu utajonego krwawienia i określania jego klinicznego znaczenia.³

Grupy zwiększonego ryzyka krwawienia

Pacjenci z określonych grup są szczególnie narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku i wymagają dokładnej obserwacji w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości. U pacjentów otrzymujących Rivaroxaban APC w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po operacji stawu biodrowego lub kolanowego, obserwacja może obejmować regularne badanie fizykalne, dokładną kontrolę drenażu rany pooperacyjnej i okresowe oznaczanie stężenia hemoglobiny. W przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego należy zawsze poszukiwać źródła krwawienia.⁴

Mimo braku wymogu rutynowego monitorowania ekspozycji na rywaroksaban, pomiar jego stężenia za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o stężeniu leku może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania lub ratującego życie zabiegu chirurgicznego.⁵

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacząco wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min. Nie zaleca się stosowania Rivaroxaban APC przy klirensie kreatyniny <15 mL/min.⁶

Również pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) przyjmujący jednocześnie inne leki, które zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu, wymagają ostrożnego monitorowania.⁷

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania Rivaroxaban APC u pacjentów otrzymujących systemowe leczenie przeciwgrzybicze pochodnymi azolowymi (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), prowadząc do podwyższonego ryzyka krwawienia.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę, takie jak:

• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy (ASA)
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów zagrożonych owrzodzeniem przewodu pokarmowego warto rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne.⁹

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, do których zaliczamy osoby z:

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą prowadzić do krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku)
• retinopatią naczyniową
• rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

¹⁰

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy dokonać indywidualnej oceny korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, biorąc pod uwagę lokalizację guza, rodzaj leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym są związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas terapii rywaroksabanem.¹¹

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹²

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów po niedawnej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR). Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak danych potwierdzających właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie. Z tego względu nie zaleca się leczenia produktem Rivaroxaban APC u tych pacjentów.¹³

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie dotyczy to pacjentów z trzema pozytywnymi wynikami badań (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁴

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej

Nie przeprowadzono interwencyjnych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu u pacjentów po operacyjnym leczeniu złamań bliższego odcinka kości udowej.¹⁵

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną

Produkt Rivaroxaban APC nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tych przypadkach nie zostały ustalone.¹⁶

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko to może być zwiększone przez:

• pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• wykonanie nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci powinni być często kontrolowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.¹⁷

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Aby zmniejszyć ryzyko krwawień związanych ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku.¹⁸

Zaleca się następujące podejście czasowe:

• Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe
• Cewnik zewnątrzoponowy można usuwać po upływie co najmniej 18 godzin od podania ostatniej dawki rywaroksabanu
• Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika
• W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu

¹⁹

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna (inne niż planowa aloplastyka stawu biodrowego lub kolanowego), należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej przerwać stosowanie produktu Rivaroxaban APC 10 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeżeli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności przeprowadzenia interwencji.²⁰

Stosowanie Rivaroxaban APC należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem że pozwala na to sytuacja kliniczna i została osiągnięta odpowiednia hemostaza, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów w podeszłym wieku.²²

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano przypadki poważnych reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka i zespołu DRESS. Ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość przypadków notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów poważnej reakcji skórnej (rozległe, ostre i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości połączonych ze zmianami na błonach śluzowych.²³

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Rivaroxaban APC zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁴

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, dlatego jest uznawany za „wolny od sodu”.²⁵