Właściwości farmakodynamiczne
Rivaroxaban APC 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, będąc bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Jest dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 10 mg substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec czynnika Xa, działając jako jego bezpośredni inhibitor. Substancja czynna wykazuje dobrą biodostępność po podaniu doustnym. Działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu polega na przerwaniu zarówno wewnątrzpochodnej, jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa. Skutkuje to zahamowaniem dwóch kluczowych procesów: wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Istotne jest, że rywaroksaban nie wykazuje bezpośredniego wpływu hamującego na trombinę (aktywowany czynnik II), a badania nie wykazały jego oddziaływania na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że rywaroksaban hamuje aktywność czynnika Xa w sposób zależny od dawki. Substancja wpływa również na czas protrombinowy (PT) proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Przy wykorzystaniu odczynnika Neoplastin do oznaczenia PT stwierdzono ścisłą korelację z osoczowym stężeniem rywaroksabanu (współczynnik korelacji r=0,98). Należy jednak zaznaczyć, że zastosowanie innych odczynników może prowadzić do uzyskania odmiennych wyników. Ważne jest, aby wyniki PT podawać w sekundach, gdyż Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie powinien być stosowany do oceny działania innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu.³

W badaniach u pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym oznaczono wartości PT (z zastosowaniem odczynnika Neoplastin) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu rywaroksabanu, czyli w okresie maksymalnego działania leku. Dla percentyli 5/95 uzyskano wartości w przedziale od 13 do 25 sekund, przy wyjściowych wartościach przed zabiegiem wynoszących od 12 do 15 sekund.⁴

Przeprowadzono również farmakologiczne badanie kliniczne oceniające możliwość odwrócenia działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). W badaniu analizowano wpływ jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC): trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) oraz czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X). Wykazano, że 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut, natomiast 4-czynnikowy PCC powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy. Interesującym odkryciem było, że 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z 4-czynnikowym PCC.⁵

Poza wpływem na PT, rywaroksaban wydłuża również w sposób zależny od dawki czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz wartości testu HepTest. Należy jednak podkreślić, że parametry te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej standardowo nie jest wymagane monitorowanie parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednak w przypadkach wskazań klinicznych stężenie rywaroksabanu może być oznaczone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dorosłych pacjentów po planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego

Program badań klinicznych dotyczących rywaroksabanu został zaprojektowany w celu oceny skuteczności leku w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), obejmującej zarówno proksymalną jak i dystalną zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) oraz zator tętnicy płucnej (ZTP) u pacjentów po dużych zabiegach ortopedycznych kończyn dolnych. Program badań klinicznych III fazy o akronimie RECORD obejmował ponad 9 500 pacjentów, w tym 7 050 osób po całkowitej aloplastyce stawu biodrowego oraz 2 531 pacjentów po całkowitej aloplastyce stawu kolanowego.⁷

W przeprowadzonych badaniach porównywano skuteczność rywaroksabanu podawanego w dawce 10 mg raz na dobę (rozpoczynając co najmniej 6 godzin po zabiegu operacyjnym) z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (rozpoczynając 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym).⁸

We wszystkich trzech badaniach III fazy (RECORD 1, RECORD 2, RECORD 3) rywaroksaban wykazał znamienną skuteczność w redukcji częstości występowania:

• wszystkich przypadków ŻChZZ (obejmujących jakąkolwiek flebograficznie potwierdzoną lub objawową ZŻG, niezakończony zgonem ZTP oraz zgon) – stanowiących pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności⁹
• ciężkiej ŻChZZ (proksymalna ZŻG, niezakończony zgonem ZTP i zgon związany z ŻChZZ) – stanowiącej główny drugorzędowy punkt końcowy skuteczności¹⁰

Dodatkowo warto podkreślić, że we wszystkich trzech badaniach klinicznych częstość występowania objawowej ŻChZZ (definiowanej jako objawowa ZŻG, niezakończony zgonem ZTP oraz zgon związany z ŻChZZ) była niższa w grupie pacjentów leczonych rywaroksabanem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi enoksaparynę.¹¹

Analiza profilu bezpieczeństwa w kontekście głównego punktu końcowego, czyli ciężkich krwawień, wykazała porównywalną częstość występowania u pacjentów przyjmujących 10 mg rywaroksabanu oraz u pacjentów otrzymujących 40 mg enoksaparyny.¹²

Zestawienie wyników badań klinicznych

Analizy zbiorcze wyników wszystkich trzech badań klinicznych III fazy potwierdziły wnioski z pojedynczych badań, wskazując na skuteczność rywaroksabanu w dawce 10 mg raz na dobę w zmniejszaniu częstości występowania wszystkich przypadków ŻChZZ, ciężkiej ŻChZZ oraz objawowej ŻChZZ w porównaniu z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę.¹³