Właściwości farmakodynamiczne glatirameru octanu

Glatirameru octan należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki immunostymulujące, sklasyfikowany kodem ATC: L03AX13. Jest to syntetyczny polipeptyd zawierający cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę oraz L-lizynę, o średniej masie cząsteczkowej 5000-9000 daltonów.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania glatirameru octanu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w postaci rzutowo-remisyjnej nie został w pełni wyjaśniony. Przyjmuje się, że głównym mechanizmem jest modyfikacja procesów immunologicznych leżących u podstaw choroby. Badania zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym sugerują, że glatirameru octan oddziałuje na komórki odpowiedzialne za wrodzone mechanizmy immunologiczne, w tym:²

• Monocyty – wpływając na ich funkcje immunoregulacyjne
• Komórki dendryczne – modyfikując prezentację antygenów
• Komórki typu B – modulując ich aktywność

Oddziaływanie na powyższe komórki prowadzi do modulacji funkcji adaptacyjnych limfocytów B i T, co skutkuje wydzielaniem cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Należy jednak podkreślić, że ze względu na jedynie częściowe poznanie patofizjologii stwardnienia rozsianego, nie można jednoznacznie stwierdzić, czy opisane mechanizmy komórkowe w pełni odpowiadają za terapeutyczne działanie leku.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml podawanego podskórnie trzy razy w tygodniu została potwierdzona w 12-miesięcznym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym.⁴

Do podstawowego badania klinicznego zakwalifikowano pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, którzy spełniali jedno z poniższych kryteriów:⁵

• Co najmniej jeden udokumentowany rzut w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Co najmniej dwa udokumentowane rzuty w ciągu ostatnich 24 miesięcy
• Jeden udokumentowany rzut w ciągu ostatnich 12 i 24 miesięcy z co najmniej jedną T1-zależną zmianą ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI, przeprowadzonym w ciągu ostatnich 12 miesięcy

Punkty końcowe badania

W badaniu klinicznym oceniano następujące punkty końcowe:⁶

• Główny punkt końcowy: całkowita liczba potwierdzonych rzutów choroby
• Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu MRI:
  • Skumulowana liczba nowych lub powiększających się zmian T2-zależnych (miesiąc 6 i 12)
  • Skumulowana liczba zwiększających się zmian w obrazach T1-zależnych (miesiąc 6 i 12)

W badaniu wzięło udział łącznie 1404 pacjentów, przydzielonych losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących glatirameru octan w dawce 40 mg/ml (n=943) lub placebo (n=461). Grupy były porównywalne pod względem charakterystyki demograficznej, cech stwardnienia rozsianego i parametrów MRI. Mediana rzutów w ciągu 2 lat przed badaniem wynosiła 2,0.⁷

Wyniki skuteczności

Leczenie glatiramerem w dawce 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu wykazało istotne statystycznie zmniejszenie zarówno pierwotnych, jak i wtórnych punktów końcowych w porównaniu z placebo. Efekt ten był zgodny z rezultatami uzyskiwanymi przy dawce 20 mg/ml podawanej raz na dobę.⁸

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe wyniki dla głównych i drugorzędowych punktów końcowych w populacji pacjentów zakwalifikowanych do leczenia:

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono bezpośredniego porównania skuteczności pomiędzy glatiramerem w dawce 20 mg/ml (podawanym raz na dobę) a dawką 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu) w tym samym badaniu.⁹

Wpływ na postęp niesprawności

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo (GALA) oceniano również odsetek pacjentów z 3-miesięcznym potwierdzonym postępem niesprawności (ang. confirmed disability progression – CDP). Wyniki wykazały, że 3-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności doświadczyło 3% pacjentów z grupy placebo i 3,5% z grupy leczonej glatiramerem, co dało iloraz szans OR [95% CI]: 1,182 [0,661; 2,117] (p=0,5726).¹⁰

W przedłużonej fazie otwartej badania, trwającej do 7 lat, analizowano czas do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP). Współczynnik ryzyka HR [95% CI] dla kohorty intent-to-treat, porównujący grupę z wcześniej rozpoczętym leczeniem glatiramerem z grupą z później rozpoczętym leczeniem, wyniósł 0,892 [0,688; 1,157] (p=0,3898).¹¹

Należy podkreślić, że obecnie brak jest danych dotyczących skuteczności glatirameru octanu u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego.¹²

Właściwości farmakokinetyczne glatirameru octanu

W przypadku glatirameru octanu nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych u ludzi. Dostępne informacje pochodzą z badań in vitro oraz ograniczonych danych z udziałem zdrowych ochotników. Wynika z nich, że po podskórnym podaniu glatirameru octanu substancja czynna jest szybko wchłaniana, przy czym znaczna część dawki ulega szybkiemu rozkładowi do mniejszych fragmentów już na poziomie tkanki podskórnej.¹³

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane w standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnych zagrożeń dla człowieka, poza tymi, które opisano w innych częściach charakterystyki produktu.¹⁴

Ze względu na brak kompletnych danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi, nie można precyzyjnie ustalić marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu porównując ekspozycję u ludzi i zwierząt.¹⁵

Istotne obserwacje z badań nieklinicznych

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano następujące zjawiska:¹⁶

• Odkładanie kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych – zjawisko opisano u niewielkiej liczby szczurów i małp leczonych przez co najmniej 6 miesięcy. Co istotne, w 2-letnim badaniu na szczurach nie zaobserwowano tego zjawiska.
• Reakcje anafilaktyczne – zanotowano występowanie anafilaksji po podaniu produktu zwierzętom wcześniej uczulonym (świnkom morskim lub myszom). Potencjalne znaczenie tego zjawiska u ludzi pozostaje nieustalone.¹⁷
• Miejscowe reakcje toksyczne – działanie toksyczne w miejscu podania było często stwierdzane po wielokrotnym podawaniu produktu zwierzętom.¹⁸

Wpływ na reprodukcję

W badaniach dotyczących rozrodu u szczurów zaobserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone glatiramerem w czasie ciąży i laktacji. Efekt ten występował przy dawkach podskórnych ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w przeliczeniu na mg/m²) w porównaniu do grupy kontrolnej. Co ważne, nie odnotowano innych istotnych skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.¹⁹