Właściwości farmakodynamiczne
Remurel 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Remurel

Remurel zawiera jako substancję czynną glatirameru octan w stężeniu 20 mg/ml i należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunostymulujących, podgrupa: inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX13. Produkt jest dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.¹

Mechanizm działania

Glatirameru octan wykazuje złożony mechanizm działania w stwardnieniu rozsianym, który do tej pory nie został w pełni wyjaśniony. Uważa się, że głównym elementem jego działania jest modulacja procesów immunologicznych zaangażowanych w patogenezę stwardnienia rozsianego. Na podstawie badań przeprowadzonych zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, wykazano, że glatirameru octan wpływa na komórki wrodzonego układu odpornościowego, w tym:²

• monocyty
• komórki dendrytyczne
• limfocyty B

W rezultacie tej interakcji dochodzi do modulacji funkcji adaptacyjnych limfocytów B i T, co obejmuje m.in. wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Ze względu na fakt, że patofizjologia stwardnienia rozsianego jest poznana tylko częściowo, trudno jednoznacznie określić, czy opisane mechanizmy komórkowe są bezpośrednio odpowiedzialne za obserwowane efekty terapeutyczne.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego

Skuteczność kliniczna glatirameru octanu w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, obejmujących łącznie 269 pacjentów otrzymujących aktywną substancję. Badania te charakteryzowały się następującą metodologią:⁴

• Badanie pierwsze – trwające 2 lata, obejmujące 50 pacjentów (25 w grupie glatirameru octanu, 25 w grupie placebo), u których rozpoznano RRMS zgodnie z ówczesnymi standardowymi kryteriami diagnostycznymi i u których wystąpiły co najmniej dwa rzuty zaburzeń neurologicznych w ciągu poprzednich dwóch lat.⁵
• Badanie drugie – z zastosowaniem takich samych kryteriów włączenia, obejmujące 251 pacjentów (125 w grupie glatirameru octanu, 126 w grupie placebo) leczonych przez okres do 35 miesięcy.⁶
• Badanie trzecie – trwające 9 miesięcy, obejmujące 239 pacjentów (119 w grupie glatirameru octanu, 120 w grupie placebo), z podobnymi kryteriami włączenia jak w badaniach pierwszym i drugim, z dodatkowym kryterium dotyczącym obecności w obrazach rezonansu magnetycznego co najmniej jednej zmiany ulegającej wzmocnieniu gadolinem.⁷

W badaniach klinicznych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym otrzymujących glatirameru octan zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie liczby rzutów choroby w porównaniu z grupą placebo. W największym z przeprowadzonych badań częstość rzutów zmniejszyła się o 32% – z 1,98 w grupie placebo do 1,34 w grupie otrzymującej glatirameru octan.⁸

Warto podkreślić, że dostępne są dane potwierdzające długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania glatirameru octanu, obejmujące okres obserwacji do 12 lat u 103 pacjentów.⁹ Ponadto, porównując działanie glatirameru octanu z placebo wykazano korzystny wpływ leku na parametry obrazowania metodą rezonansu magnetycznego, które mają istotne znaczenie w ocenie aktywności choroby w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego.¹⁰

W kontrolowanym badaniu 9001/9001E, obejmującym 251 pacjentów obserwowanych przez okres do 35 miesięcy (włączając przedłużoną fazę zaślepioną), oceniano wpływ glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml na progresję niesprawności. Skumulowany odsetek pacjentów, u których wystąpił 3-miesięczny potwierdzony postęp niesprawności, wynosił 29,4% w grupie placebo i 23,2% w grupie leczonej glatirameru octanem (p=0,199). Nie wykazano jednoznacznie, aby leczenie glatirameru octanem wpływało na czas trwania lub nasilenie rzutu choroby.¹¹

Należy zaznaczyć, że obecnie brak jest danych uzasadniających stosowanie glatirameru octanu u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego.¹²

Skuteczność kliniczna w pojedynczym epizodzie klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane

Przeprowadzono jedno badanie kontrolowane placebo z udziałem 481 pacjentów (243 otrzymujących glatirameru octan, 238 otrzymujących placebo) z pojedynczym, dobrze zdefiniowanym, jednoogniskowym epizodem neurologicznym i obrazem MRI sugerującym stwardnienie rozsiane (obecność co najmniej dwóch zmian w mózgu w obrazach T2-zależnych o średnicy powyżej 6 mm). Przed włączeniem do badania wykluczono inne schorzenia, które mogłyby lepiej wyjaśniać występujące objawy.¹³

Badanie składało się z fazy kontrolowanej placebo oraz późniejszej fazy otwartej. Pacjenci, którzy zgłaszali objawy stwardnienia rozsianego lub nie zgłaszali objawów przez okres trzech lat (zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej), zostali włączeni do fazy otwartej badania, w której otrzymywali aktywne leczenie przez dodatkowe dwa lata, nie przekraczając łącznie 5 lat terapii. Z 243 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy glatirameru octanu, 198 kontynuowało leczenie w fazie otwartej. Natomiast z 238 pacjentów pierwotnie otrzymujących placebo, 211 zostało włączonych do leczenia glatirameru octanem w fazie otwartej badania.¹⁴

W okresie badania kontrolowanego placebo, trwającym do trzech lat, zastosowanie glatirameru octanu spowodowało statystycznie znamienne i klinicznie istotne opóźnienie postępu choroby od pierwszego epizodu klinicznego do wystąpienia klinicznie jawnego stwardnienia rozsianego (CDMS) według kryteriów Posera. Obserwowano 45% obniżenie ryzyka rozwoju CDMS (współczynnik ryzyka = 0,55; 95% przedział ufności [0,40; 0,77], p=0,0005). Odsetek pacjentów, u których rozwinęło się CDMS wynosił 43% w grupie placebo i jedynie 25% w grupie leczonej glatirameru octanem.¹⁵

Pozytywny wpływ leczenia glatirameru octanem w porównaniu z placebo potwierdzono również w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych opartych na wynikach MRI, takich jak liczba nowych zmian T2-zależnych oraz objętość zmian T2-zależnych.¹⁶

Analiza wyników w podgrupach wysokiego ryzyka

Wykonano analizy post-hoc w podgrupach pacjentów z różną charakterystyką początkową, aby zidentyfikować populacje o podwyższonym ryzyku wystąpienia drugiego rzutu. Wykazano szczególne korzyści w następujących grupach wysokiego ryzyka:¹⁷

• Pacjenci z co najmniej jedną zmianą T1-zależną ulegającą wzmocnieniu gadolinem oraz 9 lub więcej zmianami T2-zależnymi w badaniu wyjściowym: rozwój CDMS potwierdzono u 50% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 28% pacjentów leczonych glatirameru octanem w ciągu 2,4 lat.¹⁸
• Pacjenci z 9 lub więcej zmianami T2-zależnymi w badaniu wyjściowym: rozwój CDMS potwierdzono u 45% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 26% pacjentów leczonych glatirameru octanem w ciągu 2,4 lat.¹⁹

Należy zaznaczyć, że wpływ wczesnego leczenia glatirameru octanem na długoterminowy rozwój choroby, nawet w opisanych podgrupach wysokiego ryzyka, nie jest w pełni poznany. Wynika to z faktu, że badanie było ukierunkowane głównie na ocenę czasu do wystąpienia drugiego rzutu choroby. Niemniej jednak, podjęcie leczenia należy rozważyć przede wszystkim u pacjentów zaliczanych do grupy wysokiego ryzyka.²⁰

Długoterminowe efekty leczenia

Korzystny efekt terapeutyczny obserwowany w fazie kontrolowanej placebo utrzymywał się również w okresie długoterminowej obserwacji przez okres do 5 lat. Czas progresji od pierwszego zdarzenia klinicznego do CDMS był dłuższy u pacjentów wcześniej leczonych glatirameru octanem w porównaniu z pacjentami, u których leczenie zostało opóźnione. Wykazano 41% zmniejszenie ryzyka w przypadku wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem późniejszym (współczynnik ryzyka: 0,59; 95% CI [0,44; 0,80], p=0,0005). Odsetek pacjentów z progresją choroby był znacząco wyższy w grupie opóźnionego rozpoczęcia leczenia (49,6%) w porównaniu z grupą wcześniejszego rozpoczęcia leczenia (32,9%).²¹

W całym okresie badania odnotowano stałą przewagę wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym w odniesieniu do parametrów MRI, obejmujących:<sup data-drug="Remurel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu całego okresu badania odnotowano stałą przewagę wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym w odniesieniu do rocznej liczby zmian: nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 54%; p<0,0001), nowych zmian w obrazach T2-zależnych (zmniejszenie o 42%, p<0,0001) oraz nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 52%, p22

• Roczną liczbę nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 54%; p<0,0001)
• Roczną liczbę nowych zmian w obrazach T2-zależnych (zmniejszenie o 42%; p<0,0001)
• Roczną liczbę nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 52%; p<0,0001)

Zaobserwowano również korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym w odniesieniu do następujących parametrów:<sup data-drug="Remurel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obserwowano również korzystniejsze działanie wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym, polegające na zmniejszeniu całkowitej liczby nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 46%; p=0,001), objętości nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001), a także łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 46%, p23

• Całkowita liczba nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 46%; p=0,001)
• Objętość nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001)
• Łączna liczba nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 46%; p<0,001)

W czasie 5-letniego okresu obserwacji nie stwierdzono istotnych różnic między kohortami z wczesnym i opóźnionym rozpoczęciem leczenia w zakresie objętości zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych oraz zaniku mózgu. Jednakże analiza zmian zanikowych mózgu z uwzględnieniem tzw. metody LOCF (last observation carried forward – wstawianie ostatnio obserwowanej wartości) wykazała spadek przewagi wczesnego leczenia glatirameru octanem (średnia różnica zmiany procentowej w objętości mózgu wynosiła 0,28%; p=0,0209).²⁴

Warto zaznaczyć, że Remurel jest hybrydowym produktem leczniczym, a szczegółowe informacje na jego temat są dostępne w wykazie produktów MRI pod adresem: http://mri.medagencies.org/Human/.²⁵

Charakterystyka substancji czynnej

Glatirameru octan, będący substancją czynną produktu Remurel, stanowi sól octanową syntetycznych polipeptydów zawierających cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę. Aminokwasy te występują w określonych zakresach stosunków molowych:²⁶

Średnia masa cząsteczkowa glatirameru octanu mieści się w przedziale 5000-9000 daltonów. Ze względu na złożoność składu, nie jest możliwe szczegółowe określenie specyficznego polipeptydu pod względem sekwencji aminokwasów, chociaż końcowy skład glatirameru octanu nie jest całkowicie losowy.²⁷

Produkt Remurel w postaci roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg/ml glatirameru octanu, co odpowiada 18 mg glatirameru w postaci zasady. Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego lub brązowawego, bez widocznych cząstek. Wartość pH roztworu do wstrzykiwań mieści się w zakresie od 5,5 do 7,0, a osmolarność wynosi około 265 mOsmol/l.²⁸