Właściwości farmakodynamiczne leku Relenza

Relenza (zanamiwir) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych, inhibitorów neuraminidazy (kod ATC: J 05 AH 01). Dostępna jest w postaci proszku do inhalacji, podzielonego, w dawce 5 mg/dawkę, przy czym każda inhalacja dostarcza efektywnie 4,0 mg substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Zanamiwir działa jako selektywny inhibitor neuraminidazy – powierzchniowego enzymu wirusa grypy. Jego działanie hamujące wobec neuraminidazy występuje już przy bardzo małych stężeniach, co potwierdza jego wysoką skuteczność – 50% zahamowanie wirusa grypy typu A i B obserwuje się przy stężeniach 0,64 nM – 7,9 nM.²

Neuraminidaza wirusowa pełni kluczową rolę w cyklu replikacyjnym wirusa, ułatwiając uwalnianie nowo powstałych cząstek wirusa z zakażonych komórek oraz ich przeniknięcie przez warstwę śluzu do komórek nabłonkowych, co umożliwia rozprzestrzenianie się zakażenia na kolejne komórki. Hamujące działanie zanamiwiru zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo wobec wirusów grypy typu A i B, obejmując wszystkie podtypy neuraminidazy wirusa grypy typu A.³

Zanamiwir charakteryzuje się działaniem zewnątrzkomórkowym. Ogranicza rozprzestrzenianie się infekcji wirusowej grypy typu A i typu B poprzez hamowanie uwalniania zakaźnych cząstek wirusa z komórek nabłonkowych układu oddechowego. Replikacja wirusa grypy zachodzi w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych, stąd miejscowe zastosowanie zanamiwiru w postaci inhalacji jest skuteczną metodą dostarczania leku, co potwierdzają wyniki badań klinicznych.⁴

Oporność

Występowanie oporności na leczenie zanamiwirem jest zjawiskiem stosunkowo rzadkim. Obniżona wrażliwość na lek związana jest z mutacjami prowadzącymi do zmian aminokwasów w obrębie wirusowej neuraminidazy lub hemaglutyniny, bądź obu tych białek jednocześnie.⁵

Zidentyfikowano konkretne podstawienia aminokwasów w neuraminidazie, które skutkują zmniejszoną wrażliwością na zanamiwir. Pojawiły się one podczas stosowania zanamiwiru w hodowlach wirusów ludzkich oraz wirusów o potencjale wywołania choroby u zwierząt i obejmują następujące mutacje:

• E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (w wirusach A/H1N1)
• N294S, T325I (w wirusach A/H1N2)
• R150K (w wirusach typu B)
• R292K (w wirusach A/H7N9)

Szczególną uwagę zwraca podstawienie Q136K (występujące w wirusach A/H1N1 oraz A/H3N2), które powoduje wysoki poziom oporności na zanamiwir, jednak obserwowane jest tylko podczas zastosowania w hodowlach komórkowych, a nie w trakcie samego leczenia.⁶

Należy zaznaczyć, że efekt kliniczny zmniejszonej wrażliwości tych wirusów pozostaje nieznany, a wpływ swoistych podstawień na wrażliwość wirusów na zanamiwir może być zależny od szczepu.⁷

Oporność krzyżowa

Oporność krzyżowa pomiędzy zanamiwirem a innymi inhibitorami neuraminidazy (oseltamiwirem lub peramiwirem) została potwierdzona w testach hamowania neuraminidazy. Niektóre podstawienia aminokwasów w neuraminidazie, które pojawiły się w trakcie leczenia oseltamiwirem lub peramiwirem, prowadziły również do obniżonej wrażliwości na zanamiwir. Znaczenie kliniczne tych zmian jest jednak zmienne i może zależeć od szczepu wirusa.⁸

Podstawienie H275Y jest najczęściej występującą mutacją skutkującą opornością neuraminidazy i wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością na peramiwir i oseltamiwir. Co istotne, ta konkretna mutacja nie ma wpływu na zanamiwir, dzięki czemu wirusy z podstawieniem H275Y zachowują pełną wrażliwość na zanamiwir. Jest to ważna cecha odróżniająca zanamiwir od innych inhibitorów neuraminidazy.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie grypy

Zastosowanie produktu Relenza w leczeniu grypy u dorosłych skutkuje zmniejszeniem nasilenia i czasu trwania objawów średnio o 1,5 dnia (zakres od 0,25 do 2,5 dni).¹⁰ U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) oraz u dzieci w wieku 5-6 lat mediany czasu ustępowania objawów nie wykazywały znaczącego zmniejszenia w porównaniu z pozostałymi pacjentami.¹¹

Skuteczność produktu Relenza została potwierdzona w badaniach klinicznych u pacjentów bez współistniejących schorzeń, gdzie leczenie rozpoczynano:

• u dorosłych – w ciągu 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów grypy
• u dzieci – w ciągu 36 godzin od wystąpienia pierwszych objawów grypy

Należy podkreślić, że nie wykazano korzyści z leczenia u pacjentów z bezgorączkowym przebiegiem choroby (temperatura < 37,8 °C).¹²

Przeprowadzono sześć kluczowych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań III fazy z grupą kontrolną placebo w grupach równoległych (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 i NAI30009), oceniających skuteczność zanamiwiru w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem grypy typu A i typu B. Badania obejmowały zróżnicowane populacje pacjentów:¹³

• NAI30008 – pacjenci z astmą (n=399), POChP (n=87) lub astmą i POChP (n=32)
• NAI30012 – pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (n=358)
• NAI30009 – dzieci w wieku od 5 do 12 lat (n=471)

Łączna populacja wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badań z zamiarem leczenia (ITT, Intent To Treat) wynosiła 2942 pacjentów, z czego 1490 otrzymywało 10 mg zanamiwiru dwa razy na dobę w inhalacji doustnej.¹⁴

Głównym punktem końcowym wszystkich sześciu badań był czas złagodzenia klinicznie istotnych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Złagodzenie zdefiniowano jako:

• brak gorączki (temperatura < 37,8 °C)
• ocena uczucia gorączki jako „brak” („tak samo jak normalnie / brak” w badaniu NAI30012)
• odnotowanie bólu głowy, bólu mięśni, kaszlu i bólu gardła jako „brak” („tak samo jak normalnie / brak” w badaniu NAI30012) lub „lekki”
• utrzymywanie się tego stanu przez 24 godziny

¹⁵

W populacji wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badań z zamiarem leczenia (ITT) różnica w czasie ustępowania objawów wynosiła:¹⁶

• 1,0 dzień (95% CI: 0,5 do 1,5) w połączonej analizie badań NAIB3001, NAIA3002 i NAIB3002
• 1,0 dzień (95% CI: 0 do 2) w badaniu NAI30008
• 1,0 dzień (95% CI: –1,0 do 3,0) w badaniu NAI30012
• 0,5 dnia (95% CI: 0 do 1,5) w badaniu NAI30009

Dane dotyczące dzieci z grupy wysokiego ryzyka są ograniczone.¹⁷

W połączonej analizie badań z udziałem pacjentów z grypą wywołaną wirusem typu B (n = 163), w tym 79 leczonych zanamiwirem, zaobserwowano skrócenie czasu leczenia o 2,0 dni (95% CI: 0,50 do 3,50).¹⁸

Wpływ na powikłania grypy

We wspólnej analizie trzech badań III fazy, do których zakwalifikowano pacjentów z grypą bez innych chorób, częstotliwość powikłań wynosiła 152/558 (27%) w grupie otrzymującej placebo i 119/609 (20%) w grupie otrzymującej zanamiwir. Ryzyko względne (zanamiwir:placebo) wyniosło 0,73 (95% CI: 0,59 do 0,90, p=0,004), co wskazuje na istotną statystycznie redukcję powikłań pogrypowych.¹⁹

W badaniu NAI30008, które obejmowało pacjentów z astmą i POChP, częstotliwość powikłań wyniosła 56/153 (37%) u pacjentów ze stwierdzoną grypą otrzymujących placebo i 52/160 (33%) u pacjentów otrzymujących zanamiwir. Ryzyko względne (zanamiwir:placebo) wyniosło 0,89 (95% CI: 0,65 do 1,21; p=0,520).²⁰

W badaniu NAI30012, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku, częstotliwość powikłań wyniosła 46/114 (40%) u pacjentów ze stwierdzoną grypą otrzymujących placebo i 39/120 (33%) u pacjentów otrzymujących zanamiwir. Ryzyko względne (zanamiwir:placebo) wyniosło 0,80 (95% CI: 0,57 do 1,13; p=0,256).²¹

W badaniu NAI30009, z udziałem dzieci, częstotliwość powikłań wyniosła 41/182 (23%) u pacjentów z grypą otrzymujących placebo i 26/164 (16%) u pacjentów otrzymujących zanamiwir. Ryzyko względne (zanamiwir:placebo) wyniosło 0,70 (95% CI: 0,45 do 1,10; p=0,151).²²

W badaniu u pacjentów, u których występowała lekka lub umiarkowana astma i/lub POChP, nie odnotowano znamiennych klinicznie różnic w parametrach spirometrycznych, takich jak natężona objętość wydechowa w 1. sekundzie (FEV1) lub szczytowy przepływ wydechowy (PEFR), mierzonych podczas lub po zakończeniu leczenia zanamiwirem w porównaniu z placebo.²³

Zapobieganie grypie

Skuteczność produktu Relenza w profilaktyce grypy nabytej naturalnie została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych:

• dwóch badaniach dotyczących profilaktyki po kontakcie z osobą chorą na grypę w obrębie wspólnego gospodarstwa domowego
• dwóch badaniach dotyczących profilaktyki podczas sezonowej epidemii grypy

Głównym punktem końcowym tych badań była częstość występowania objawowej, potwierdzonej laboratoryjnie grypy, definiowanej jako:

• występowanie dwóch lub więcej objawów: temperatura 37,8 °C mierzona w jamie ustnej lub odczuwana gorączka, kaszel, ból głowy, ból gardła, bóle mięśni oraz
• potwierdzenie laboratoryjne: posiew, PCR lub serokonwersja (definiowana jako 4-krotny wzrost poziomu przeciwciał u rekonwalescenta w stosunku do wartości początkowej)

²⁴

Zapobieganie po kontakcie z wirusem

Przeprowadzono dwa badania kliniczne dotyczące skuteczności zanamiwiru w zapobieganiu rozwojowi grypy po kontakcie z osobą chorą w obrębie wspólnego gospodarstwa domowego. W ciągu 1,5 dnia od wystąpienia objawów grypy u pierwszej osoby, do każdego gospodarstwa domowego (wszystkich członków rodziny w wieku ≥ 5 lat) przydzielano losowo produkt Relenza w dawce 10 mg lub placebo, podawane w inhalacji raz na dobę przez 10 dni.²⁵

W pierwszym badaniu, w którym pierwszy chory otrzymywał ten sam produkt co pozostali domownicy (Relenza lub placebo), odsetek gospodarstw z co najmniej jednym nowym przypadkiem grypy został zmniejszony z 19% (32/168 gospodarstw) dla placebo do 4% (7/169 gospodarstw) dla produktu Relenza. Skuteczność ochronna wyniosła 79% (95% CI: 57% do 89%, p < 0,001).²⁶

W drugim badaniu, w którym pierwsi chorzy nie byli leczeni, częstotliwość objawów grypy została zmniejszona z 19% (46/242 gospodarstw) w grupie placebo do 4% (10/245 gospodarstw) w grupie otrzymującej Relenza. Skuteczność ochronna wyniosła 81% (95% CI: 64% do 90%, p < 0,001). Rezultaty były bardzo podobne w podgrupach pacjentów z grypą typu A i typu B.²⁷

W badaniach tych uczestniczyło łącznie 2128 pacjentów, którzy mieli kontakt z osobą chorą na grypę, w tym 553 dzieci w wieku 5-11 lat, z czego 123 dzieci w wieku 5-6 lat. Częstość występowania objawowej, potwierdzonej laboratoryjnie grypy w grupie 5-6-latków (placebo vs. zanamiwir) wyniosła:

• W pierwszym badaniu: 4/33 (12%) (placebo) i 1/28 (4%) (zanamiwir)
• W drugim badaniu: 4/26 (15%) (placebo) i 1/36 (3%) (zanamiwir)

Wyniki te są zbieżne z danymi uzyskanymi w starszych grupach wiekowych. Jednak ze względu na to, że badania nie były zaprojektowane w celu oceny skuteczności ochronnej w poszczególnych kategoriach wiekowych, nie przeprowadzono formalnej analizy podgrup.²⁸

Sezonowe zapobieganie grypie

Dwa badania kliniczne dotyczące profilaktyki sezonowej oceniały stosowanie produktu Relenza w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, podawanych w inhalacji raz na dobę przez 28 dni podczas sezonowej epidemii grypy.²⁹

Pierwsze badanie objęło pacjentów w wieku ≥ 18 lat, niezaszczepionych przeciwko grypie, bez dodatkowych obciążeń chorobowych. Częstotliwość występowania objawowej grypy zmniejszyła się z 6,1% (34/554) w grupie placebo do 2,0% (11/553) w grupie otrzymującej Relenza. Skuteczność ochronna wyniosła 67% (95% CI: 39% do 83%, p < 0,001).³⁰

Drugie badanie objęło mieszkańców wspólnych gospodarstw domowych w wieku ≥ 12 lat o wysokim ryzyku powikłań grypy, przy czym 67% uczestników było zaszczepionych przeciwko grypie w sezonie prowadzenia badania. Wysokie ryzyko definiowano jako:

• wiek ≥ 65 lat lub
• występowanie przewlekłych chorób płuc lub układu krążenia, lub
• cukrzyca

W tej populacji częstotliwość występowania objawowej grypy zmniejszyła się z 1,4% (23/1685) w grupie placebo do 0,2% (4/1678) w grupie otrzymującej Relenza. Skuteczność ochronna wyniosła 83% (95% CI: 56% do 93%, p < 0,001).³¹

Ze względu na ograniczone i niejednoznaczne dane, skuteczność produktu Relenza w zapobieganiu grypie w domach opieki nie została jednoznacznie ustalona.³²