Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ramladio, zawierającego ramipryl i amlodypinę, obejmują wyniki badań przeprowadzonych dla obu substancji aktywnych w zakresie toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego.¹

Badania przedkliniczne ramiprylu

W badaniach toksyczności ostrej po doustnym podaniu ramiprylu nie zaobserwowano objawów ostrej toksyczności u badanych gryzoni oraz psów.² Wyniki te wskazują na relatywnie dobry profil bezpieczeństwa substancji w zakresie narażenia jednorazowego.

Przeprowadzono również badania przewlekłego stosowania ramiprylu podawanego drogą doustną na trzech gatunkach zwierząt doświadczalnych: szczurach, psach i małpach. W badaniach tych u wszystkich gatunków stwierdzono:³

• Zaburzenia elektrolitowe – związane z mechanizmem działania inhibitorów ACE
• Zmiany w morfologii krwi – dotyczące głównie parametrów czerwonokrwinkowych

Szczególnie istotnym znaleziskiem było znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp otrzymujących ramipryl w wysokich dawkach 250 mg/kg/dobę. Efekt ten jest bezpośrednio związany z farmakodynamicznym działaniem ramiprylu jako inhibitora konwertazy angiotensyny.⁴

Tolerancja dawek ramiprylu w badaniach na zwierzętach

W badaniach długoterminowych ustalono dawki ramiprylu, które były dobrze tolerowane przez poszczególne gatunki zwierząt doświadczalnych bez wywoływania szkodliwego działania:⁵

Wpływ ramiprylu na rozród i teratogenność

Przeprowadzone badania toksyczności reprodukcyjnej ramiprylu na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych tej substancji.⁶ Nie stwierdzono również zaburzeń płodności ani u samców, ani u samic szczura.⁷

Istotną obserwacją było jednak nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa szczurów, gdy ramipryl podawano samicom w czasie ciąży i laktacji w dawkach dobowych ≥50 mg/kg masy ciała.⁸ Podobne nieodwracalne uszkodzenia nerek zaobserwowano również po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu bardzo młodym szczurom.⁹

Mutagenność i genotoksyczność ramiprylu

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów testowych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.¹⁰

Badania przedkliniczne amlodypiny

Wpływ amlodypiny na rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały szereg istotnych efektów przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Zaobserwowano:¹¹

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Efekty te wystąpiły po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹²

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) na płodność zarówno samców (podawanie przez 64 dni przed parowaniem) jak i samic (podawanie przez 14 dni przed parowaniem).¹³

Jednakże w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano istotne zmiany hormonalne i funkcjonalne związane z płodnością:¹⁴

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość amlodypiny

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat. Stosowano dawki dobowe wynoszące 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny.¹⁵

Najwyższa testowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy oraz dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) w przypadku szczurów.¹⁶

Mutagenność amlodypiny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań mutagennych związanych z podawaniem tej substancji, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁷