Właściwości farmakodynamiczne

Preparat Ramladio należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki działające na układ renina-angiotensyna, produkty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB07). Zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę, które wykazują synergistyczne działanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Ramipryl – mechanizm działania

Ramipryl jest pro-lekiem, który po konwersji do aktywnego metabolitu – ramiprylatu, wykazuje działanie hamujące wobec enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako enzym konwertujący angiotensynę lub kininaza II). Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując dwie istotne reakcje: konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji silnie obkurczającej naczynia) oraz rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). Hamowanie tych procesów przez ramiprylat prowadzi do dwóch głównych efektów: zmniejszenia powstawania angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co w konsekwencji skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych.²

Dodatkowo, angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat powoduje również zmniejszenie wydzielania tego hormonu. Warto zaznaczyć, że pacjenci rasy czarnej (afro-karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym, u których zazwyczaj występuje niska aktywność reniny, wykazują słabszą reakcję na monoterapię inhibitorem ACE w porównaniu do pacjentów innych ras.³

Ramipryl – działanie przeciwnadciśnieniowe

Stosowanie ramiprylu prowadzi do znaczącego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych, co jest głównym mechanizmem działania przeciwnadciśnieniowego. Istotne jest, że efekt ten następuje bez istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w wartościach współczynnika przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego zwiększenia częstości pracy serca.⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu pojedynczej dawki pojawia się zwykle po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia leku, osiągając maksimum w ciągu 3-6 godzin i utrzymując się przez okres 24 godzin. W przypadku terapii ciągłej, maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy ramiprylu rozwija się zazwyczaj w ciągu 3-4 tygodni leczenia. Badania długoterminowe wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas dwuletniej terapii. Co ważne, nagłe odstawienie ramiprylu nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu z „odbicia”).⁵

Ramipryl – skuteczność kliniczna w profilaktyce sercowo-naczyniowej

Znaczenie kliniczne ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej zostało potwierdzone w ramach badania HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W tym kontrolowanym placebo badaniu ramipryl dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, wynikającym z obecności choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycy, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak:⁶

• udokumentowana mikroalbuminuria
• nadciśnienie tętnicze
• zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego
• małe stężenie cholesterolu HDL
• palenie papierosów

Wyniki badania wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania pierwszorzędowych złożonych punktów końcowych: zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru, zarówno osobno, jak i łącznie.⁷

W subanalizie badania HOPE, znanej jako MICRO-HOPE, oceniano wpływ dodania 10 mg ramiprylu do standardowego schematu leczenia na rozwój nefropatii u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Analiza wykazała, że u 6,5% pacjentów przyjmujących ramipryl rozwinęła się jawna nefropatia, w porównaniu do 8,4% w grupie placebo, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).⁸

Ograniczenia terapii skojarzonej z inhibitorami ACE

Badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D dotyczyło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie tętnicze. W związku z podobieństwem właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Na podstawie tych danych, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

Podobnie, badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniające korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie aliskirenu częściej występowały zgony sercowo-naczyniowe, udary mózgu oraz inne zdarzenia niepożądane, w tym hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹¹

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Jej główne działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹²

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozluźniającego na mięśnie gładkie naczyń. Natomiast mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej opiera się na dwóch głównych mechanizmach:¹³

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, prowadzące do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), które musi pokonać serce. Przy niezmienionej częstości pracy serca, powoduje to zmniejszenie zużycia energii przez mięsień sercowy oraz zmniejszenie zapotrzebowania na tlen.
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowego ukrwienia, jak i w obszarach niedokrwionych, co zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala lub dławica naczynioskurczowa).

U pacjentów z nadciśnieniem dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez pełne 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁴

Amlodypina nie wpływa niekorzystnie na metabolizm ani na stężenie lipidów w osoczu, co czyni ją odpowiednią do stosowania u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁵

Amlodypina – stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne z oceną wysiłku przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego mierzonego tolerancją wysiłku, frakcją wyrzutową lewej komory i objawami klinicznymi.¹⁶

W badaniu kontrolowanym placebo PRAISE, które obejmowało pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, wykazano, że stosowanie amlodypiny nie powoduje zwiększonego ryzyka zgonu ani łącznego ryzyka chorobowości i śmiertelności z powodu niewydolności serca.¹⁷

Natomiast w długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo PRAISE-2, obejmującym pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA bez objawów klinicznych lub wyników badań sugerujących chorobę niedokrwienną, stosujących stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, wykazano, że amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów stosowanie amlodypiny było jednak związane ze zwiększonym ryzykiem obrzęku płuc.¹⁸

Badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem dotyczącym zachorowalności i śmiertelności, porównującym nowe metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako terapią pierwszego rzutu w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.¹⁹

Do badania włączono łącznie 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, których losowo przydzielono do grup i obserwowano średnio przez 4,9 lat. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej:²⁰

• uprzedni zawał serca lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• inna potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogółem 51,5%)
• cukrzyca typu 2 (36,1%)
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%)
• palenie papierosów (21,9%)

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym badania była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Wyniki wykazały brak istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65).²¹

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu do grupy otrzymującej chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Ramladio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę, w porównaniu do grupy otrzymującej chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p22

Zestawienie wyników badania HOPE