Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) w preparatach prostych, oznaczonej kodem ATC: C09A A05. Jako lek z tej grupy wykazuje charakterystyczne działanie farmakodynamiczne związane z hamowaniem enzymu konwertującego angiotensynę, co przekłada się na różnorodne efekty kliniczne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca oraz w profilaktyce sercowo-naczyniowej.¹

Mechanizm działania

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu opiera się na aktywności jego czynnego metabolitu – ramiprylatu. Ramiprylat, powstający z proleku ramiprylu, skutecznie hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I, znaną również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową funkcję w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach dwie istotne reakcje:

• konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym)
• rozpad bradykininy, która wykazuje działanie naczyniorozkurczowe

Hamowanie powyższych procesów prowadzi do dwóch podstawowych efektów: zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania rozkładu bradykininy, co skutkuje rozkurczem naczyń. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu.²

Warto zauważyć, że u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza niż u pacjentów pozostałych ras. Jest to związane z faktem, że populacja ta charakteryzuje się zwykle niską aktywnością reninową osocza.³

Właściwości hipotensyjne

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, co skutkuje efektem hipotensyjnym. Co istotne, efekt ten zachodzi bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Jednocześnie nie obserwuje się znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej.⁴

Profil czasowy działania hipotensyjnego ramiprylu przedstawia się następująco:

• Początek działania: efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki jest zauważalny już po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia leku
• Efekt maksymalny: występuje zwykle w ciągu 3-6 godzin od doustnego przyjęcia pojedynczej dawki
• Czas działania: hipotensyjne działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny
• Efekt maksymalny przy terapii ciągłej: pełny efekt hipotensyjny rozwija się w ciągu 3-4 tygodni terapii ciągłej

Wykazano, że efekt hipotensyjny ramiprylu utrzymuje się w przypadku terapii długotrwałej, trwającej nawet 2 lata. Istotną zaletą ramiprylu jest fakt, że nagłe przerwanie leczenia nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego z odbicia, co zwiększa bezpieczeństwo farmakoterapii.⁵

Wpływ na niewydolność serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w czynnościowych klasach II-IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA). W badaniach klinicznych lek stosowano jako uzupełnienie standardowej terapii diuretykami oraz opcjonalnie glikozydami nasercowymi.⁶

Korzystny wpływ ramiprylu na hemodynamikę serca obejmuje:

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Podwyższenie pojemności minutowej
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co stanowi istotny mechanizm korzystnego działania w niewydolności serca.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została potwierdzona w dużym, kontrolowanym placebo badaniu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W badaniu tym ramipryl dołączano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem choroby układu sercowo-naczyniowego z powodu:

• choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie), lub
• cukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie papierosów)

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, zarówno przy analizie pojedynczych punktów końcowych, jak i w ocenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego.⁸

Szczególne korzyści wykazano również w badaniu MICRO-HOPE, które stanowiło uprzednio zdefiniowaną podgrupę badania HOPE. W badaniu tym oceniano wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, w większości z cukrzycą typu 2 (z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego), z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.¹⁰

W pierwotnej analizie MICRO-HOPE stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia. Odpowiada to względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027), co potwierdza nefroprotekcyjne działanie ramiprylu u pacjentów z cukrzycą.¹¹

Nefroprotekcyjne działanie w nefropatii niecukrzycowej

Badanie REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych. Badanie zaplanowano w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18-70 lat) z przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. Pacjentów podzielono na dwie podgrupy:

• Z łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.)
• Z ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.)

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (badanie zakończono wcześniej ze względu na wykazane korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że średnia wartość obniżenia GFR na miesiąc była niższa u chorych leczonych ramiprylem niż placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p = 0,038). Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok.^{1 i 12}

Ponadto, tylko 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki, w porównaniu z 45,5% w grupie leczonej placebo (p = 0,02). Wyniki te jednoznacznie potwierdzają nefroprotekcyjne działanie ramiprylu również w nefropatii niecukrzycowej.¹³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową

Oba badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.¹⁴

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren obserwowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym:

• Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu
• Ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

w porównaniu do grupy placebo.¹⁶

Prewencja wtórna po ostrym zawale serca

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem było włączane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.¹⁷

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, badanie wykazało znacząco niższą umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem (16,9%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (22,6%). Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka na poziomie 27% (95% CI, od 11% do 40%), co jednoznacznie wskazuje na skuteczność ramiprylu w poprawie rokowania po zawale serca.¹⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu w populacji pediatrycznej oceniono w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w trzech poziomach dawkowania:

• Małe dawki
• Średnie dawki
• Duże dawki

Dawki dobierano w zależności od masy ciała, aby osiągnąć stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadające zakresowi dawek dla dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.¹⁹

Po 4 tygodniach badania nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zmniejszenie ciśnienia skurczowego krwi. Jednakże ramipryl w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe krwi. Zarówno średnie, jak i duże dawki ramiprylu wykazały znamienne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²⁰

Efektu hipotensyjnego nie zaobserwowano w czasie stopniowego zmniejszania dawki ramiprylu w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą. Badanie to obejmowało 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym). Zaobserwowano jedynie niewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, jednak nie był to statystycznie istotny powrót do stanu początkowego dla wszystkich trzech badanych dawek: małej (0,625 mg-2,5 mg), średniej (2,5 mg–10 mg) i dużej (5 mg–20 mg), które były dostosowywane do masy ciała pacjenta.²¹

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że u dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od podanej dawki, co jest istotną informacją dla lekarzy prowadzących terapię w tej grupie wiekowej.²²