Właściwości farmakokinetyczne
Ramidilan HCT 10 mg + 10 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Ramidilan HCT (ramipryl + amlodypina + hydrochlorotiazyd)

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ramidilan HCT, zawierającego trzy substancje czynne: ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, są determinowane przez indywidualne charakterystyki farmakokinetyczne każdego z tych składników. Szczegółowy opis obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania poszczególnych składników, a także wpływ różnych stanów klinicznych na ich farmakokinetykę.¹

Ramipryl – farmakokinetyka

Ramipryl – wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po godzinie od przyjęcia. Proces wchłaniania, określany przez wykrywanie substancji w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie ulega znaczącym zmianom pod wpływem pokarmu obecnego w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po doustnym podaniu dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.²

Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania leku. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągane po około czterech dniach leczenia.³

Ramipryl – dystrybucja

Ramipryl wykazuje zdolność wiązania z białkami surowicy na poziomie około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat wiąże się z białkami w około 56%.⁴

Ramipryl – metabolizm

Ramipryl podlega prawie całkowitemu metabolizmowi, przekształcając się w ramiprylat oraz inne metabolity, takie jak ester diketopiperazynowy, kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu.⁵

Ramipryl – wydalanie

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację z tym enzymem, ramiprylat charakteryzuje się przedłużoną końcową fazą eliminacji, z bardzo małymi stężeniami w osoczu.⁶

Po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi od 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg). Ta różnica wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem.⁷

Po jednorazowym podaniu ramiprylu w dawce 10 mg nie wykrywa się go w mleku kobiecym, jednak wpływ wielokrotnego podawania nie został zbadany.⁸

Ramipryl – farmakokinetyka w stanie chorobowym

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W rezultacie zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.⁹

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, jednakże stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową funkcją wątroby.¹⁰

Amlodypina – farmakokinetyka

Amlodypina – wchłanianie

Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych, amlodypina dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia we krwi w ciągu 6-12 godzin od przyjęcia. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji czynnej.¹¹

Amlodypina – dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi 21 l/kg masy ciała. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza.¹²

Amlodypina – metabolizm i wydalanie

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia jej dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest z moczem.¹³

Amlodypina – farmakokinetyka w stanie chorobowym

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostępne dane są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że u tych pacjentów klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wartości AUC (pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu) o około 40-60%.¹⁴

U osób w podeszłym wieku czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny do obserwowanego u młodszych pacjentów. Jednak u pacjentów starszych klirens amlodypiny zmniejsza się, co prowadzi do zwiększenia pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych.¹⁵

Hydrochlorotiazyd – farmakokinetyka

Hydrochlorotiazyd – wchłanianie

Po podaniu doustnym hydrochlorotiazyd jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej wartości AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm w niewielkim stopniu wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu.¹⁶

Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%. Ciągłe podawanie nie zmienia metabolizmu hydrochlorotiazydu. Po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg wchłanianie, eliminacja i wydalanie są podobne do obserwowanych podczas krótkotrwałego leczenia.¹⁷

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone.¹⁸

Hydrochlorotiazyd – dystrybucja

Hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach stanowi trzykrotność stężenia w osoczu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 40-70%, a pozorna objętość dystrybucji wynosi od 4 do 8 L/kg.¹⁹

Okres półtrwania hydrochlorotiazydu wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą i wynosi od 6 do 25 godzin.²⁰

Hydrochlorotiazyd – metabolizm

Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi. Nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów z rodziny cytochromu P450 (CYP450).²¹

Hydrochlorotiazyd – wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej, a końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 15 godzin. W ciągu 72 godzin od podania 60-80% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest z moczem: 95% w postaci niezmienionej, a 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS). Do 24% dawki doustnej stwierdza się w kale, a nieznaczne ilości wydalane są z żółcią.²²

Hydrochlorotiazyd – farmakokinetyka w stanie chorobowym

U pacjentów z niewydolnością nerek i serca klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony.²³

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka hydrochlorotiazydu jest taka sama jak u młodszych pacjentów, z dalszym zwiększeniem maksymalnego stężenia w osoczu.²⁴

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klirens hydrochlorotiazydu może być zmniejszony.²⁵

U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się znaczących zmian w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego, a u pacjentów z postępującą chorobą wątroby można go stosować tylko z zachowaniem ostrożności.²⁶

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych składników produktu Ramidilan HCT