Właściwości farmakodynamiczne
Ramidilan HCT 10 mg + 10 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ramidilan HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny (Kod ATC: C09BX03). Preparat ten stanowi trójskładnikową kombinację substancji czynnych: ramiprylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu, które działają synergistycznie w leczeniu nadciśnienia tętniczego poprzez różne mechanizmy farmakodynamiczne.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie aktywności enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – silnego wazokonstryktora, a także degradację bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia krwionośne. Zmniejszona produkcja angiotensyny II oraz zahamowanie rozkładu bradykininy powodują rozkurcz naczyń krwionośnych.²

Angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat redukuje jego wydzielanie. Warto zauważyć, że średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się zwykle z niską aktywnością reninową osocza w tej populacji.³

Efekty farmakodynamiczne ramiprylu

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu naczyniowego w tętnicach obwodowych. Zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w procesie przesączania kłębuszkowego. Lek obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.⁴

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ramiprylu, działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się po 1-2 godzinach, osiągając maksimum w ciągu 3-6 godzin. Efekt terapeutyczny pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy podczas ciągłego stosowania leku następuje po 3-4 tygodniach i utrzymuje się w trakcie długotrwałej terapii, co potwierdzono w dwuletnich badaniach. Istotne jest, że nagłe przerwanie leczenia ramiprylem nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”).⁵

Badania kliniczne dla ramiprylu

Istotne informacje pochodzą z dużych randomizowanych i kontrolowanych badań klinicznych, takich jak ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). Badania te oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.⁶

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową, chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Z kolei VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści dla funkcji nerek, układu sercowo-naczyniowego czy śmiertelności. Odnotowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te można odnieść do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁷

Na podstawie powyższych danych nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁸

Warto również wspomnieć o badaniu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes B Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało ocenić korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami jednocześnie. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, obejmujących zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, udary mózgu, hiperkaliemię, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek.⁹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina należy do grupy inhibitorów napływu jonów wapniowych, dokładniej do pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Jej działanie polega na blokowaniu przezbłonowego transportu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.¹⁰

Przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Mechanizm działania w dławicy piersiowej nie został w pełni wyjaśniony, ale w redukcji niedotlenienia mięśnia sercowego uczestniczą dwa główne mechanizmy:¹¹

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi pokonać mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie zmniejszenie obciążenia serca redukuje zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.¹²
2. Amlodypina prawdopodobnie rozszerza również główne tętnice i tętniczki wieńcowe zarówno w obszarach niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem. Efekt ten prowadzi do zwiększenia dostawy tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala).¹³

Efekty farmakodynamiczne amlodypiny

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotną redukcję ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymującą się przez całą dobę. Dzięki powolnemu początkowi działania, amlodypina nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego.¹⁴

U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie amlodypiny jeden raz na dobę wydłuża całkowity czas wysiłku fizycznego, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego oraz jednomilimetrowe obniżenie odcinka ST. Lek zmniejsza częstość napadów dławicy piersiowej i redukuje potrzebę stosowania tabletek glicerolu triazotanu (nitrogliceryny).¹⁵

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnych efektów metabolicznych oraz zmian profilu lipidowego osocza, co pozwala na jej stosowanie u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁶

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Dokładny mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania tiazydów nie został w pełni poznany. Wiadomo jednak, że tiazydy hamują wchłanianie zwrotne sodu i chlorków w kanalikach dystalnych, co prowadzi do wydalania około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym oraz wydalania chlorków w równoważnych ilościach. Zwiększone wydalanie tych jonów skutkuje nasileniem diurezy (poprzez osmotyczne wiązanie wody). Jednocześnie rośnie wydalanie potasu i magnezu, a zmniejsza się wydalanie kwasu moczowego.¹⁷

Duże dawki hydrochlorotiazydu mogą nasilać wydalanie wodorowęglanów poprzez hamowanie aktywności anhydrazy węglowej, co prowadzi do alkalizacji moczu. Warto zaznaczyć, że kwasica czy zasadowica nie wpływają znacząco na saluretyczne działanie hydrochlorotiazydu. W początkowej fazie leczenia przesączanie kłębuszkowe ulega redukcji do wartości minimalnych. Długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza nerkowe wydalanie wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.¹⁸

Mechanizmy przeciwnadciśnieniowego działania hydrochlorotiazydu

Wśród potencjalnych mechanizmów przeciwnadciśnieniowego działania hydrochlorotiazydu wymienia się:¹⁹

• Wpływ na bilans sodowy
• Zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza
• Zmianę w nerkowym oporze naczyniowym
• Zmniejszoną reakcję na noradrenalinę i angiotensynę II

Istnieją również dane wskazujące na zmniejszenie oporności naczyń obwodowych, prawdopodobnie w wyniku redukcji stężenia sodu w ściankach naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszonej wrażliwości tych naczyń na noradrenalinę.²⁰

Efekty farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu

Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, maksymalne działanie osiągane jest po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin. Efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się po 3-4 dniach i może się utrzymywać do tygodnia po zakończeniu leczenia. Podczas długotrwałego stosowania działanie przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu u większości pacjentów jest zależne od dawki w zakresie 12,5-75 mg dziennie. Jednocześnie z działaniem hipotensyjnym obserwuje się niewielki wzrost frakcji filtracyjnej, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza.²¹

Ważne jest, aby pamiętać, że po przekroczeniu pewnego poziomu dawkowania efekt terapeutyczny tiazydowych leków moczopędnych nie wzrasta, natomiast nasilają się działania niepożądane. Dlatego w przypadku braku skuteczności leczenia nie zaleca się zwiększania dawki ponad rekomendowane wartości.²²

U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa jego osmolalność. Należy jednak zaznaczyć, że lek nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min i/lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,8 mg/100 mL).<sup data-drug="Ramidilan HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. […] Hydrochlorotiazyd nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 1,8 mg/100 mL).”>23

Hydrochlorotiazyd a ryzyko nowotworów skóry

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych zidentyfikowano zależny od dawki związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Przeprowadzone badania dostarczyły istotnych dowodów naukowych:²⁴

• Jedno z badań obejmowało 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), którym przyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadków kontrolnych. Wykazano, że przyjmowanie dużych dawek hydrochlorotiazydu (≥50 000 mg skumulowanej dawki) wiązało się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.²⁵
• Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworami wargi (SCC) a ekspozycją na hydrochlorotiazyd. W badaniu tym 633 przypadki nowotworów wargi przyporządkowano 63 067 przypadkom z populacji kontrolnej, stosując strategię doboru próby z grupy ryzyka. Zaobserwowano zależność między skumulowaną dawką a efektem: skorygowany OR wynosił 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla osób, które kiedykolwiek stosowały lek, i wzrastał do 3,9 (3,0-4,9) dla dużych dawek (~25 000 mg) oraz 7,7 (5,7-10,5) dla największej skumulowanej dawki (~100 000 mg).²⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu zawierającego ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Decyzja ta wynika z braku znaczących korzyści terapeutycznych w porównaniu z istniejącymi metodami leczenia dzieci i młodzieży.²⁷