Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Proursan 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Proursan

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania kwasu ursodeoksycholowego (UDCA), substancji czynnej leku Proursan, obejmowały szereg aspektów oceniających potencjalne ryzyko, w tym badania toksyczności ostrej i przewlekłej, działania rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

Przeprowadzone na modelach zwierzęcych badania toksyczności ostrej nie wykazały żadnego istotnego działania toksycznego kwasu ursodeoksycholowego. Jest to ważna obserwacja wskazująca na bezpieczeństwo substancji czynnej w przypadku jednorazowego podania nawet większych dawek.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej prowadzone były głównie na małpach, u których po zastosowaniu dużych dawek kwasu ursodeoksycholowego zaobserwowano objawy hepatotoksyczności. Toksyczne działanie na wątrobę manifestowało się zarówno zmianami czynnościowymi, jak i morfologicznymi.³

Do obserwowanych zmian czynnościowych należały przede wszystkim zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych. Wśród zmian morfologicznych odnotowano:⁴

• Proliferację przewodów żółciowych – nadmierne namnażanie się komórek tworzących przewody żółciowe
• Ogniskowe zapalenie wrotne – miejscowy stan zapalny w okolicy przestrzeni wrotnych wątroby
• Martwicę komórek wątrobowych – śmierć hepatocytów

Istotny jest mechanizm obserwowanej hepatotoksyczności. Badania wykazały, że efekt ten najprawdopodobniej związany jest z obecnością kwasu litocholowego, który jest metabolitem kwasu ursodeoksycholowego. U małp kwas litocholowy nie ulega procesowi detoksykacji, co prowadzi do jego kumulacji i toksycznego działania. Natomiast w organizmie człowieka metabolit ten jest skutecznie unieczynniany, co zostało potwierdzone doświadczeniem klinicznym – opisane działania hepatotoksyczne nie mają znaczenia u ludzi.⁵

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze i mutagenne kwasu ursodeoksycholowego:

W badaniach z długim okresem obserwacji przeprowadzonych na dwóch gatunkach gryzoni – myszach i szczurach – nie wykazano żadnych dowodów na rakotwórcze działanie kwasu ursodeoksycholowego, co istotnie zwiększa profil bezpieczeństwa tej substancji.⁶

Równie ważne są wyniki badań genotoksyczności, przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro (w probówce) jak i in vivo (na żywym organizmie). Wszystkie te badania dały wyniki negatywne, co oznacza brak potencjału mutagennego kwasu ursodeoksycholowego.⁷

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Ocena wpływu kwasu ursodeoksycholowego na rozrodczość przeprowadzona została na różnych modelach zwierzęcych z uwzględnieniem różnych aspektów tego zagadnienia:⁸

• W badaniach na szczurach zaobserwowano aplazję ogona (brak rozwoju ogona) po podaniu bardzo wysokiej dawki kwasu ursodeoksycholowego wynoszącej 2000 mg/kg masy ciała. Należy podkreślić, że jest to dawka wielokrotnie przekraczająca dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.⁹
• W badaniach na królikach, przy zastosowaniu dawki 100 mg/kg masy ciała, nie zaobserwowano żadnego toksycznego działania na płód, co wskazuje na bezpieczeństwo substancji w tym zakresie.¹⁰
• Kompleksowa ocena wpływu kwasu ursodeoksycholowego na płodność szczurów nie wykazała żadnych negatywnych efektów. Substancja nie upośledzała również rozwoju potomstwa ani w okresie okołoporodowym, ani poporodowym.¹¹

Całość przedklinicznych danych o bezpieczeństwie wskazuje, że kwas ursodeoksycholowy, substancja czynna leku Proursan, charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa. Obserwowane w modelach zwierzęcych działania niepożądane występowały głównie przy bardzo wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, lub związane były z mechanizmami metabolicznymi specyficznymi dla danego gatunku zwierząt, nieobecnymi u człowieka.¹²